Vaskularisierung und Perfusion von Gehirnorganoiden mit einer meningealen Barriere auf einer Organ-on-Chip-Plattform

• Antragsteller: Julian Gonzalez-Rubio
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Entwicklungsbiologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 573596563

Hirnorganoide sind im Labor gezüchtete dreidimensionale Modelle der frühen Entwicklung des menschlichen Gehirns, die die neurowissenschaftliche Forschung revolutioniert haben. Allerdings führt ihre mangelnde Vaskularisierung zu schwerer Hypoxie und Nekrose in ihrem Kern, wodurch ihr Wachstum und ihre Reifung einschränkt und die Modellierung kritischer neurovaskulärer Interaktionen verhindert werden. Bisherige Versuche, Hirnorganoide zu vaskularisieren, führen häufig zu strukturellen Störungen durch eine unkontrollierte angiogene Invasion. Inspiriert von der menschlichen Embryogenese, bei der die Gefäßinvasion erst stattfindet, nachdem das sich entwickelnde Gehirn von Hirnhautschichten (Meningen) umgeben ist, schlägt dieses Projekt eine neuartige Lösung vor: Die Hirnorganoide werden von einer Hirnhautbarriere umgeben, um sie vor aggressiver Vaskularisierung zu schützen. Die Organoide werden dann in eine speziell entwickelte, perfundierbare Organ-on-Chip-Plattform implantiert, die ein vorab aufgebautes Gefäßnetzwerk aus Endothel- und glatten Muskelzellen enthält, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) gewonnen wurden. Der Arbeitsplan umfasst vier wichtige Schritte: (1) Differenzierung von iPSCs zu aus der Neuralleiste stammenden meningealen Zellen und Bildung eines stabilen meningealen-Gehirn-Organoid-Konstrukts; (2) Entwicklung eines 3D-gedruckten Chips, der Hirnorganoide aufnehmen und perfundieren kann, dessen Design arteriovenösen Schleifen ähnelt, die in der vaskulären Mikrochirurgie in vivo verwendet werden; (3) Aufbau eines Kapillarnetzwerks im Hydrogel des Chips und Integration des meningealen-hirnorganoiden darin; und (4) Perfusion des Systems mit blutähnlichen Medien, um die Auswirkungen der Sauerstoff- und Nährstoffzufuhr auf die Organoidreifung zu untersuchen. Das Projekt wird am Cambridge Stem Cell Institute (Universität Cambridge) unter der Leitung von Prof. Sanjay Sinha, einem Experten für iPSC-Gefäßdifferenzierung, durchgeführt. Zudem wird der Antragsteller von Prof. Madeline Lancaster, der Pionierin der Hirnorganoid-Forschung und Mitglied des renommierten Medical Research Council (MRC) - Laboratory of Molecular Biology, mitbetreut. Prof. Josef Penninger (wissenschaftlicher Direktor des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung, Braunschweig, Deutschland), ein führender Experten für Blutgefäßorganoide, betreut das Projekt zudem akademisch. Das erwartete Ergebnis ist ein zuverlässiges, humanspezifisches Modell der neurovaskulären Einheit, das für eine Langzeitkultur geeignet ist und sich für die Modellierung von zerebrovaskulären Erkrankungen und neurologischen Entwicklungsstörungen eignet. Dieses Projekt wird dem Antragsteller entscheidende Fachkenntnisse und ein herausragendes Netzwerk vermitteln und damit seinen Weg zu einer eigenständigen Forschungskarriere weiter vorantreiben.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Sanjay Sinha, Ph.D.