Identifizierung von FKBP-rekrutierenden ternären Komplexbildnern mit einer fokussierten DNA-kodierten Nicht-Peptid-Makrocyclen-Bibliothek (DEL2Glues)

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Brunschweiger; Professor Dr. Felix Hausch
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 573610216

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist die Identifizierung molekularer Klebstoffe (MG) als beste oder erste Liganden ihrer Klasse für anspruchsvolle und/oder bisher nicht medikamentös behandelbare Zielproteine. Mithilfe maßgeschneiderter, makrozyklischer DELs auf Basis von FKBP12 als Präsentatorprotein wollen wir: (i) mehr, wirksamere und wirkstoffähnlichere molekulare Klebstoffe für bisher mit FKBP12 kodierte Zielproteine gewinnen; (ii) molekulare Klebstoffe für anspruchsvolle und/oder bisher nicht medikamentös behandelbare Proteine identifizieren, einschließlich Zielproteinen, die bisher nicht durch molekulare Klebstoff-Screenings angegriffen wurden. DNA-kodierte Bibliotheken ermöglichen das Screening einer deutlich größeren Anzahl von Verbindungen im Vergleich zu bisherigen Ansätzen. Das makrozyklische Design präorganisiert den zielproteinseitigen Teil des Moleküls und kann das wirkstoffähnliche Profil der molekularen Klebstoffe verbessern. Im Vergleich zu früheren FKBP12-Kleber- oder FKBP12-Makrozyklus- und/oder FKBP12-GlueDEL-Bibliotheken werden die in diesem Projekt untersuchten Verbindungen wesentlich arzneimittelähnlicher sein (kleiner und weniger H-Donoren) und eine wesentlich höhere Affinität zu FKBP12 aufweisen, wodurch zwei wichtige chemiebedingte Einschränkungen der aktuellen MG-fokussierten Strategien angegangen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Stefan Knapp; Dr. Hans Michael Maric