Die Charakterisierung der Rolle von Neuropeptid-Rezeptor-Crosstalk bei der Progression der Lebermetastasierung maligner Tumoren.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Anja-Katrin Bosserhoff; Privatdozent Dr. Peter Dietrich
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 573697683

Unsere Vorarbeiten weisen auf eine neuartige Interaktion zwischen Hepatozyten – welche den Liganden Neuropeptid Y (NPY) exprimieren – und Tumorzellen – die den NPY-Rezeptor Y5R exprimieren – in der metastatischen Lebernische hin. Dabei zeigt sich, dass eine RNA-Interferenz gegen NPY einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz zur Kontrolle hepatischer Metastasen darstellen könnte. Diese Ergebnisse wurden kürzlich zur Publikation eingereicht (Wormser L, Fritz V, …, Bosserhoff AK & Dietrich P.) und befinden sich derzeit im Peer-Review-Verfahren. Das Ziel der Studie ist die Charakterisierung eines Neuropeptid-Rezeptor-Crosstalks zwischen Tumorzellen und metastatischer Leber-Nische sowie die dadurch vermittelten Effekte auf die Tumorzell-Plastizität disseminierter Krebszellen und auf eine potentielle Immuntoleranz sowie dadurch abgeleitete therapeutische Optionen. Basierend auf unseren Erkenntnissen der ersten Förderperiode ergeben sich die Hypothesen, dass 1) das NPY-System eine wichtigen Promotor metastatischer Leberkolonialisierung bei verschiedenen Krebsarten darstellt, 2) neben NPY und den Y5-Rezeptor auch weitere Liganden und Rezeptoren der NPY-Familie bei der Lebermetastasierung involviert sein könnten, 3) das eine Hemmung von einzelnen NPY-Rezeptoren zu Therapieresistenzen via anderen Rezeptoren führen könnte, und 4) das NPY-System potentielle Immun-Escape Mechanismen bei Lebermetastasen beeinflussen / fördern könnte. Ziel 1: Exploration des NPY-Systems als allgemeinen Treiber von Lebermetastasierung. A. Die bisherigen Erkenntnisse beim malignen Melanom sollen zunächst auch hinsichtlich der Relevanz des NPY-Systems für die Lebermetastasierung weiterer Tumorarten, die häufig in die Leber metastasieren, untersucht werden (Fokus: Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Darmkrebs). B. Weiterhin beabsichtigen wir, die Rolle weiterer NPY-Rezeptoren (Y1R, Y2R, Y4R) sowie zusätzlicher Mitglieder der NPY-Peptidfamilie – insbesondere des pankreatischen Polypeptids (PP) und des Peptids YY (PYY) – im Kontext der chemotaktischen Infiltration/Kolonisierung der Leber sowie potenzieller Resistenzmechanismen über diese alternativen Rezeptor-Liganden-Achsen bei therapeutischer Inhibition der NPY-Y5R-Achse zu untersuchen. Ziel 2: Die potenzielle Rolle des NPY-Systems als Vermittler von Immunescape in Lebermetastasen. Mehrere Hinweise sprechen für eine immunsuppressive Funktion des NPY-Systems. Vor diesem Hintergrund könnte das NPY-System bislang unbekannte Mechanismen der Immunflucht bei Tumorerkrankungen modulieren. Ein weiteres Ziel besteht daher in der Untersuchung der bislang unerforschten Rolle des NPY-Systems als möglicher zentraler Regulator der Immunüberwachung im Kontext hepatischer Metastasierung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen