N-Dialkylaminoferrocen-Prodrugs, die gezielt Lysosomen in Krebszellen adressieren (LysoCene)

• Antragsteller: Professor Dr. Andriy Mokhir
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 573739262

Im Rahmen vorheriger Projekte entwickelten wir N-Alkylaminoferrocen (NAAF)- Prodrugs, die selektiv in Krebszellen aktiviert werden, da diese erhöhte Konzentrationen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) aufweisen. Nach der Aktivierung setzen diese Prodrugs N-Alkylaminoferrocen-Wirkstoffe frei, die wiederum die Bildung weiterer ROS verstärken und dadurch zum Zelltod der Krebszellen führen. Normale Zellen hingegen weisen deutlich niedrigere ROS-Spiegel auf, wodurch die Prodrugs inaktiv bleiben und somit keine Toxizität gegenüber gesundem Gewebe entfalten. Wir konnten die Wirksamkeit dieser Prodrugs deutlich steigern, indem wir sie gezielt auf ROS-angereicherte Zellorganellen wie Mitochondrien, das endoplasmatische Retikulum und Lysosomen ausrichteten. Unter diesen zeigten lysosomenzielende Prodrugs das vielversprechendste therapeutische Profil und wurden daher für eine weiterführende Optimierung ausgewählt. Zur Minimierung der Off-Target-Oxidation passten wir das Redoxpotenzial des Leitwirkstoffs gezielt an, entwickelten eine klinisch geeignete Formulierung und konnten den Wirkmechanismus aufklären. Eine zentrale verbleibende Einschränkung unseres vielversprechendsten Kandidaten ND21 ist jedoch die Instabilität des in Krebszellen freigesetzten Wirkstoffs. Diese Instabilität begrenzt die Anzahl katalytischer ROS-Erzeugungszyklen auf lediglich drei. Vorläufige Untersuchungen identifizierten die Ursache dieser Instabilität als Oxidation der (Cyclopentadienyl-Ligand)C–NHR-Gruppe, was zur Bildung instabiler Imin-Zwischenprodukte ((Cp)C=NR) führt. Um diese inhärente Schwäche von NAAF zu überwinden, schlagen wir die Entwicklung von N,N-Dialkylaminoferrocen-Analoga vor. Diese Verbindungen besitzen keine kritische N–H-Bindung, die zur Iminbildung erforderlich ist, und weisen daher eine deutlich verbesserte oxidative Stabilität auf. Wir schlagen zwei komplementäre Synthesestrategien zur Herstellung dieser Prodrugs vor –Typ A und B –, bei denen nach Aktivierung in Krebszellen stabile N,N-Dialkylaminoferrocen-Wirkstoffe entstehen. Diese Synthesewege sind modular und anpassungsfähig, was eine gezielte Struktur-Wirkungs-Beziehung (SAR)-Analyse ermöglicht. Die biologischen Eigenschaften dieser Prodrugs werden sowohl in vitro an Krebszelllinien als auch in vivo durch Untersuchungen zur Antitumoraktivität in einem Fibrosarkom-Mausmodell evaluiert. Unser Ziel ist es, Prodrugs zu entwickeln, deren in Krebszellen gebildete Wirkstoffe katalytisch die Bildung von mehr als 100 Äquivalenten reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) aus molekularem Sauerstoff auslösen können. Wir streben IC₅₀-Werte unter 100 nM gegenüber ausgewählten Krebszelltypen an, die besonders stark auf lysosomale Funktionen angewiesen sind: Modelle für akute myeloische Leukämie, Fibrosarkom, Lungenkrebs, triple-negativen Brustkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Darüber hinaus ist es unser Ziel, eine in vivo-Antitumorwirkung bei Dosierungen unterhalb von 4 mg/kg nachzuweisen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen