Rationale und computergestützte Entwicklung eines Impfstoffkandidaten gegen das Krim-Kongo-Hämorrhagie-Fieber-Virus

• Antragstellerin: Dr. Antonia Sophia Peter
• Fachliche Zuordnung: Klinische Infektiologie und Tropenmedizin
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 573773705

Das Krim-Kongo-Hämorrhagie-Fieber-Virus (CCHFV) ist ein negativ-strängiges RNA-Virus aus der Familie der Nairoviridae. Es wird durch Hyalomma-Zecken oder Kontakt mit infizierten Körperflüssigkeiten übertragen. CCHFV ist endemisch in Afrika, Asien und Teilen Europas; Klimawandel bedingte Veränderungen könnten die Verbreitung weiter ausdehnen. Trotz einer Letalität von ca. 30 % existieren bislang weder zugelassene Impfstoffe noch spezifische Therapien. Ursache dafür ist ein mangelndes Verständnis des Virus, insbesondere hinsichtlich Struktur, Wirt-Interaktion und genetischer Diversität. Das Virus besitzt eine Hülle und trägt eine Klasse II Fusionsprotein auf seiner Oberfläche, bestehend aus Gn und Gc. Dieser Komplex durchläuft während des Eintritts in die Wirtszelle eine Konformationsänderung vom metastabilen Präfusions in den Postfusionszustand. Wobei Gn vermutlich Gc in seiner Präfusionsform stabilisiert. Anders als bei anderen Bunyavirales enthält Gn jedoch nicht die Rezeptorbindedomäne. Diese Struktur findet sich in GP38. Neue Studien zeigen, dass GP38 mit dem Gn-Gc-Komplex interagiert. Wobei die genaue Rolle von GP38 weiter untersucht werden muss. Die Stabilisierung der Präfusionsstruktur gilt als vielversprechender Ansatz für die Impfstoffentwicklung. Um diesen Vorgang zu vereinfachen, sollen computergestützte Methoden wie AlphaFold, ProteinMPNN und ESM sowie biophysikalische Plattformen wie Rosetta genutzt werden. Solche Methoden haben sich bei der Stabilisierung von Klasse I Glykoproteinen von anderen Viren wie HIV oder SARS-CoV-2 bewährt. Die Antragstellerin hat bereits eine erfolgreiche Designpipeline für Klasse I Fusionsproteinen von Arenaviren entwickelt. Diese beinhaltet Methoden, welche auf künstlicher Intelligenz und biophysikalischen Algorithmen basieren und lieferte stabilisierte Impfstoffkandidaten mit minimalen Mutationen, die in Tiermodellen getestet wurden. Diese Plattform soll nun gezielt für das Klasse II Fusionsprotein von CCHFV angepasst werden. Das Ziel des Projektes ist es mittels computergestützter Methoden Mutationen vorherzusagen, welche die Oberflächenproteine von CCHFV stabilisieren können und somit Impfstoffkandidaten zu generieren, welche nur minimal verändert sind gegenüber dem Wildtyp und eine breite Wirksamkeit aufweisen. Die Impfstoffkandidaten sollen anschließend in Bezug auf ihre biophysikalischen Eigenschaften und Bindung an bereits etablierte Antikörper charakterisiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen