Auswirkung des Sekretoms von Blutplättchen und roten Blutkörperchen auf die Progression der Aortenklappenstenose

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Amin Polzin
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 573914768

Derzeit besteht die einzige Behandlungsoption für Aortenklappenerkrankungen (AVD) in einer engmaschigen Überwachung, bis ein schweres Stadium erreicht ist. Dann erfolgt ein interventioneller oder chirurgischer Klappenersatz. Eine medikamentöse Therapie zur Verlangsamung des Fortschreitens existiert bisher nicht, wird jedoch dringend benötigt. Unsere aktuellen Studien deuten darauf hin, dass Sphingosin-1-Phosphat (S1P), ein bioaktives Lipid, ein vielversprechendes Ziel darstellt. Erythrozyten und Thrombozyten speichern große Mengen an S1P, das bei Zellschädigung oder Aktivierung freigesetzt wird. Wir konnten zeigen, dass der bei AVD auftretende verwirbelte Blutfluss zu einer Schädigung der Erythrozyten und Aktivierung der Thrombozyten führt. Die Hemmung der S1P-Freisetzung aus zirkulierenden Zellen könnte somit ein neuer therapeutischer Ansatz sein. Es bleiben jedoch zentrale Fragen offen: Führt der gestörte Blutfluss zur erhöhten Thrombozytenreaktivität? Setzen fragmentierte Erythrozyten S1P frei? Entsteht lokal an der Klappe eine erhöhte S1P-Konzentration? Kann die gezielte Blockade der S1P-Freisetzung das Fortschreiten von AVD verhindern? Zur Klärung verfolgen wir ein dreiteiliges Arbeitsprogramm. 1. Assoziation von Thrombozyten-/Erythrozyten-S1P und AVD: Wir analysieren die Wirkung von S1P, das aus Thrombozyten, Erythrozyten oder Endothel freigesetzt wird, auf die AVD-Progression. Dazu infundieren wir S1P-reiche Thrombozyten (z. B. aus SphK1-defizienten Mäusen) oder S1P-beladene Erythrozyten in AVD-Mäuse. Ergänzend untersuchen wir, ob genetische Defizienzen der S1P-Transporter Mfsd2b (in Blutzellen) oder Spns2 (im Endothel) AVD aufhalten. Die Ergebnisse validieren wir in Zellkulturexperimenten. 2. Therapeutische Hemmung der S1P-Freisetzung: In WP2 prüfen wir, ob eine gezielte Hemmung der S1P-Freisetzung therapeutisch wirksam ist. Mit Apyrase, die ADP/ATP hydrolysiert, soll die ADP-induzierte Aktivierung von Thrombozyten ohne erhöhtes Blutungsrisiko unterdrückt werden. Zusätzlich setzen wir Annexin V ein, um die Phosphatidylserin-vermittelte S1P-Freisetzung aus Erythrozyten zu blockieren. 3. Translationaler Ansatz in AVD-Patienten: Wir analysieren S1P-Level in Blutkompartimenten von Patienten mit schwerer AVD vor und nach TAVI. Dabei vergleichen wir Blut aus linkem Ventrikel und Aortenwurzel hinsichtlich S1P-Gehaltes, Membranintegrität der Erythrozyten (Elektronenmikroskopie) sowie Thrombozytenaktivierung (Durchflusszytometrie). Zusätzlich erfolgt eine Analyse der hämodynamischen Belastung mittels 4D-Flow-MRT.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen