Molekulare Mechanismen der Metronidazol-Resistanz in Bacteroides fragilis

• Antragstellerin: Professorin Dr. Meina Neumann-Schaal
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574052932

Bacteroides fragilis ist ein häufig vorkommensreicher Darmkommensale des Menschen, kann jedoch schwere Erkrankungen verursachen, wenn er die Darmwand durchdringt und andere Körperregionen erreicht. Infektionen mit B. fragilis werden mit verschiedenen Antibiotika behandelt, darunter auch das 5-Nitroimidazol-Präparat Metronidazol, wobei jedoch antimikrobielle Resistenzen ein ernstes Problem darstellen können. Insgesamt ist das Auftreten von Metronidazolresistenzen bei B. fragilis zwar noch gering, aber in einigen Ländern wurden bereits höhere Raten gemeldet. Die Metronidazolresistenz ist ein komplexes Phänomen, das mit Veränderungen im zellulären Stoffwechsel einhergeht. Wenn Metronidazolresistenz im Labor induziert wird, sinken die intrazellulären Eisenwerte, was zum Verlust zahlreicher eisenabhängiger Enzymaktivitäten führt. Bei resistenten klinischen Isolaten scheint dies jedoch nicht der Fall zu sein, allerdings wurde der zentrale Kohlenstoffstoffwechsel in diesen Stämmen bislang nicht untersucht. Die meisten, aber nicht alle, resistenten klinischen Isolate codieren Nim-Proteine, die die Entwicklung von Metronidazolresistenz erheblich begünstigen. Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass Nim-Proteine weitreichende Auswirkungen auf die zelluläre Physiologie haben, indem sie die antioxidative Abwehr verändern und die Expression des Flavoproteins A (FprA) induzieren. Nim-Proteine ermöglichen zudem die Resistenzentwicklung in Laborstämmen, ohne die intrazellulären Eisenwerte negativ zu beeinflussen. Wir postulieren, dass die Resistenz bei klinischen Isolaten mit metabolischen Veränderungen einhergeht und dass subletale Konzentrationen von Metronidazol den Stoffwechsel in eine Richtung beeinflussen, die eine bessere Anpassung an Metronidazol ermöglicht. Darüber hinaus nehmen wir an, dass die Cytochrom-Ubiquinol-Oxidase (CydA) Metronidazol reduzieren und dadurch aktivieren kann und dass Nim-Proteine diese Aktivität von CydA hemmen. Dies würde die zuvor beschriebene Hochregulation von FprA erforderlich machen, das die gleiche Funktion wie CydA erfüllt – nämlich die Reduktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser. Abschließend planen wir, mit Hilfe von Anti-FprA-Antikörpern eine Auswahl klinischer Isolate zu untersuchen. Wir gehen davon aus, dass die Expression von FprA positiv mit der klinischen Resistenz korreliert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Kooperationspartner: Dr. David Leitsch