AVERT-Candida: Abafungin versus nosokomial-übertragbare resistente Candida Spezies

• Antragsteller: Dr. Alexander Aldejohann
• Fachliche Zuordnung: Klinische Infektiologie und Tropenmedizin
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574126562

Invasive Pilzinfektionen stellen eine wachsende Bedrohung für die globale Gesundheit dar. Vor allem gelten neu auftretende resistente und nosokomial-übertragbare Candida Spezies (ERTC) wie C. auris und Fluconazol-resistente C. parapsilosis als ernste Herausforderung. Zusätzlich zu einem erhöhten Ausbruchspotenzial und hohen Tenazität zeichnen sich ERTC durch bereits vorhandene und dem schnellen Erwerb neuer Resistenzen aus. Bei nur 3-4 zugelassenen Substanzklassen, werden dringend neue Antimykotika benötigt. Das Arylguanidin Abafungin (ABF) zeigt in unseren vorläufigen Ergebnissen In-vitro-Wirksamkeit gegen ERTC. Der zugrundeliegende Mechanismus von ABF ist jedoch noch nicht vollständig identifiziert und bestätigt. Zellmembran assoziierte Zielstrukturen werden diskutiert. AVERT-Candida beabsichtigt, (i) die In-vitro-Aktivität von ABF gegen ERTC, inkl. MDR-Phänotypen, weiter zu charakterisieren, Kreuzresistenzen und synergistische Potenziale mit anderen Antimykotika zu erfassen, (ii) den Mechanismus von ABF gegen ERTC aufzuklären und (iii) die identifizierte Zielstruktur durch Deletionsmutanten oder künstlich resistente Stämme zu bestätigen, welche anfälliger für Stressoren sind und denen es an Fitness und Virulenz mangelt. Um weitere Einblicke in die ABF-Suszeptibilität von ERTC zu erhalten, werden MHK-Werte von 40 ERTC-Stämmen (inkl. MDR- und Ausbruchsisolate) via EUCAST-Mikrodilution bestimmt. 10 Stämme werden mit Checkerboard-Assays auf Synergismen untersucht (WP1). Mögliche ABF-Zielstrukturen werden durch eine systematische Analyse aller wichtigen Zellmembrankomponenten und deren Synthesewege erfasst. Hierzu werden 6 ERTC-Stämme mit drei ABF-Konzentrationen behandelt und der Ergosterol- und Phospholipidgehalt (via GC-MS und TLC) bestimmt. Dies lässt im Vergleich auf betroffene Zielenzyme rückschließen. Direkte Wechselwirkungen zwischen ABF und Membranbestandteilen werden durch NMR-Spektrometrie überprüft. Um stressbedingte Mechanismen zu erfassen, wird das Transkriptom der ABF-exponierten Stämme mittels RNA-Seq aufgezeichnet. Sollten diese Analysen nicht zur Mechanismus-Aufklärung führen, werden die Stämme wiederholt mit einer subinhibitorischen ABF-Konzentration behandelt, um künstlich resistente Klone zu erschaffen. Alle wichtigen Mechanismen außerhalb der Zellmembran werden durch Ganzgenom- und Transkriptom-Analysen dieser Klone weiter eingrenzt (WP2). Zur Bestätigung der identifizierten Zielstrukturen werden Deletionsmutanten oder wieder sensible Mutanten der resistenten Klone verwendet. Diese werden mittels in-vitro-Stressoren getestet. Darüber hinaus werden ihre Virulenz und ihr Resistenzpotenzial mit dem In-vivo-Infektionsmodell G. mellonella (WP 3) bewertet. AVERT-Candida soll grundlegende Erkenntnisse über den Mechanismus von ABF gegen ERTC liefern und somit sowohl zur Entwicklung neuer ERTC-Behandlungsstrategien als auch zur Erweiterung des antimykotischen Arsenals beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen