Dickkopf-1: Endogene HIV-Latenzmodulation

• Antragstellerin: Dr. Jasmin Jäger
• Fachliche Zuordnung: Klinische Infektiologie und Tropenmedizin
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574128666

Trotz wirksamer antiretroviraler Therapie (ART) bleibt eine HIV-Infektion unheilbar, da ein latentes virales Reservoir persistiert. Dieses besteht vor allem aus ruhenden CD4⁺ T-Zellen, die transkriptions-unterdrückte, aber replikationsfähige HIV-Proviren enthalten, und stellt das zentrale Hindernis für eine Heilung dar. Strategien wie der „shock and kill“-Mechanismus zielen darauf ab, das latente Reservoir pharmakologisch zu reaktivieren, sodass infizierte Zellen durch das Immunsystem eliminiert werden können. Im Mittelpunkt stehen sogenannte Latenz-umkehrende Substanzen (latency reversing agents, LRA), die die Transkriptionsblockade aufheben und virale Genexpression induzieren. Ein neu identifizierter Regulator der HIV-Latenz ist der Wnt/β-Catenin-Signalweg, der über β-Catenin und TCF/LEF-Transkriptionsfaktoren die HIV-Transkription hemmt. Im Fokus dieses Projekts steht das Glykoprotein Dickkopf-1 (DKK1), ein potenter, physiologischer Antagonist des Wnt-Signalwegs, der durch Bindung an die Korezeptoren LRP5/6 die Stabilisierung von β-Catenin verhindert. Vorläufige Daten aus latent infizierten T-Zelllinien zeigen, dass DKK1 die HIV-Reaktivierung fördern kann – insbesondere in Kombination mit schwachen zusätzlichen Reaktivierungsstimuli. Ziel dieses Projekts ist es, DKK1 als neuartigen physiologischen Modulator der HIV-Latenz zu untersuchen. Im Gegensatz zu synthetischen LRA ist DKK1 ein natürlich sezerniertes Protein, das potenziell gezielter und verträglicher wirkt. Das Projekt umfasst drei aufeinander aufbauende Ziele:1. Charakterisierung des Wnt-Signalwegs in latent infizierten T-Zelllinien und primären CD4⁺ T-Zellen von Patient:innen mit HIV unter suffizienter ART, einschließlich der Expression relevanter Liganden, Rezeptoren und Signalproteine. 2. Prüfung der pharmakologischen Modulierbarkeit des Wnt/β-Catenin-Signalwegs mit bekannten LRA zur Etablierung eines funktionellen Vergleichs mit DKK1. 3. Testung der Latenz-umkehrenden Wirkung von rekombinantem humanen DKK1, allein und in Kombination mit anderen LRA, in latenten T-Zelllinien und ex vivo in primären CD4⁺ T-Zellen. Die Experimente werden am Institut für HIV- und AIDS-assoziierte Erkrankungen (HIV-AAD) der Universität Duisburg-Essen durchgeführt. Zum Einsatz kommen etablierte Latenzmodelle und Methoden wie Durchflusszytometrie, quantitative Real Time PCR und Digital Droplet PCR. Patient:innenrekrutierung und Zellisolation erfolgen in Zusammenarbeit mit der HPSTD/HIV-Ambulanz des Universitätsklinikums Essen. Die Untersuchung der Rolle von DKK1 im Wnt/β-Catenin-Signalweg soll neue Ansätze zur Reaktivierung des latenten HIV-Reservoirs aufzeigen und zur Entwicklung nebenwirkungsarmer, zielgerichteter Heilungsstrategien beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen