Die Rolle von RNA-bindenden Proteinen in der Funktion kardialer Endothelzellen und der Angiogenese

• Antragstellerin: Dr. Sandhya Singh, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574136796

Kardiale Endothelzellen (ECs) sind hochgradig heterogen und essentiell für die Aufrechterhaltung der Herzfunktion, indem sie die Sauerstoff-/Nährstoffzufuhr regulieren und auf physiologische und pathologische Reize reagieren. Bei Herzerkrankungen tragen ECs maßgeblich zur Fibrose und zum Remodelling bei, unter anderem durch den endothelial-mesenchymalen Übergang und parakrine Signalgebung. RNA-bindende Proteine (RBPs) spielen eine zentrale Rolle in der posttranskriptionellen Genregulation, indem sie Spleißen, RNA-Stabilität und Translation beeinflussen. Trotz ihrer Bedeutung sind die posttranskriptionellen Rollen von RBPs in der kardialen EC-Funktion noch wenig erforscht. Jüngste Arbeiten aus dem gastgebenden Labor zeigten, dass die TGF-β-Stimulation zu globalen Veränderungen der RNA-Protein-Interaktionen in kardialen ECs führt, was auf eine Beteiligung von RBPs an der mesenchymalen Aktivierung hindeutet. Ebenso ist die Angiogenese ein Schlüsselprozess in der Herzreparatur nach Verletzungen, der primär von ECs als Reaktion auf VEGF-A gesteuert wird. Obwohl VEGF-A für die therapeutische Angiogenese in Betracht gezogen wurde, ist sein klinischer Einsatz aufgrund kurzer Halbwertszeiten und Off-Target-Effekten begrenzt, was auf den Bedarf an verfeinerten Strategien hindeutet. Vorstudien im Gastlabor untersuchten den Einfluss von VEGF-A auf das RNA-Interaktom in kardialen endokrinen Zellen (MCECs) von Mäusen und identifizierten dynamische Veränderungen der RBP-Bindung. Die RNA-Bindungsaktivität von Rbfox2, einem wichtigen RBP, das an RNA-Spleißen und -Stabilität beteiligt ist, wurde nach VEGF-A-Stimulation sowohl in MCECs als auch in primären humanen endokrinen Zellen (HUVECs) akut herunterreguliert. Diese Reduktion korrelierte mit dem Kernexport und wurde nachweislich über den AKT-Signalweg vermittelt. Funktionell verstärkte der Rbfox2-Knockdown die Angiogenese, was durch Sprossungs-, Tubulusbildungs- und Proliferationstests in HUVECs bestätigt wurde. Dies deutet darauf hin, dass die VEGF-A-vermittelte Hemmung von Rbfox2 die Angiogenese fördern könnte. Mittels RNA-Immunpräzipitation und Sequenzierung wurden signifikante Veränderungen der Rbfox2-Zielinteraktionen nach VEGF-A-Exposition identifiziert, insbesondere bei RNAs, die an der Gefäßentwicklung und -morphogenese beteiligt sind. Dieses Projekt zielt darauf ab, die mechanistische Rolle von Rbfox2 in der VEGF-A-getriebenen Angiogenese zu definieren. Dazu wird untersucht, wie VEGF-A die Rbfox2-RNA-Interaktionen, möglicherweise durch posttranslationale Modifikationen, verändert. Die Studie wird auch untersuchen, wie sich der Verlust von Rbfox2 auf die angiogene Signalgebung und das EC-Verhalten auswirkt. Letztendlich könnte die Identifizierung spezifischer Rbfox2-Ziel-RNAs neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen, die Angiogenese bei ischämischen Herzerkrankungen wie Myokardinfarkt durch gezielte posttranskriptionelle Regulation zu steigern.

• DFG-Verfahren: Stelle