Detailseite
Projekt
Freisetzungs- und Wirkmechanismen von DAMPs bei subletaler Nekroptose und ihre Rolle in der Steuerung von Phasentransitionen chronischer Lebererkrankungen
Antragsteller
Professor Dr. Tom Lüdde, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546585894
Chronische Lebererkrankungen sind durch ein dynamisches Zusammenspiel von Hepatozytenuntergang, Immunaktivierung und kompensatorischer Regeneration gekennzeichnet, dass langfristig die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) fördert. Unter den verschiedenen Formen des programmierten Zelltods (PCD) ist die Nekroptose als zentraler, aber bislang unzureichend verstandener Treiber von Entzündung und Tumorentwicklung in den Fokus gerückt. Während Nekroptose traditionell als letales Ereignis galt, konnten wir mithilfe der intravitalen 2-Photonen Mikroskopie eine bislang unerkannte, subletale Form der Nekroptose in Hepatozyten identifizieren, die mit Membranleckagen und der Freisetzung spezifischer danger-associated molecular patterns (DAMPs) einhergeht. Dieser „hyper-nekroptotische“ Zustand aktiviert definierte Immunzellantworten und fördert die Karzinomentwicklung. P01 baut auf diesen Vorarbeiten auf und zielt darauf ab, die molekularen Grundlagen und funktionellen Konsequenzen subletaler Nekroptose im Kontext von Stadienübergängen chronischer Lebererkrankungen systematisch aufzuklären. Unsere zentrale Hypothese ist, dass subletale Nekroptose eine spezifische DAMP-Signatur freisetzt, die zur Rekrutierung charakteristischer Immunzellsubtypen führt und die Tumorentwicklung fördert. Die Untersuchungen erfolgen auf vier komplementären Ebenen: (i) Analyse der DAMP-Freisetzungsmechanismen in vitro unter Verwendung etablierter Zelllinien und primärer Hepatozyten; (ii) funktionelle Charakterisierung der DAMP-Effekte auf Immunzellsubtypen und die Tumorentwicklung in vivo, auch im MASLD-HCC-Modell; (iii) Untersuchung der Rolle von Ninjurin-1, einem neu identifizierten Modulator membranvermittelter DAMP-Freisetzung; (iv) Translation der Erkenntnisse in Patienten-Kohorten durch Korrelation von DAMP-Signaturen mit klinischen Stadienverläufen. P01 ist sowohl konzeptionell als auch methodisch eng in das Konsortium dangerhep eingebettet. Konzeptionelle Synergien bestehen mit P02-P04 (Vergleichsstudien zu Apoptose, letaler Nekroptose und sekretorischer Autophagie), P05-P07 (Übertragung in den Kontext metabolischer Lebererkrankungen) sowie P08-P09 (Effekte auf Immunzellpopulationen und Krankheitsprogression). P01 nutzt und erweitert zentrale methodische Plattformen des Konsortiums, darunter 2-Photonen Bildgebung (C01), Proteom- und Lipidomanalysen (P05, P07), präzisionsgeschnittene humane Lebergewebeschnitte (P03) sowie die Biobank (P08). Durch die enge Integration in dangerhep und den Zugang zu einer umfassenden methodischen und inhaltlich vernetzten Infrastruktur soll P01 wesentlich dazu beitragen, ein integratives Verständnis der Rolle regulierter Nekrose bei Stadienübergängen chronischer Lebererkrankungen zu entwickeln – mit dem Ziel, neue diagnostische und chemopräventive Strategien für Patientinnen und Patienten mit chronischer Lebererkrankung zu etablieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
