Extrazelluläre ASC-Specks als Krankheitsmotor und therapeutisches Ziel bei kalzifizierender Aortenklappenstenose

• Antragsteller: Dr. Benedikt Bartsch; Professor Dr. Bernardo Franklin
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Herz- und Gefäßchirurgie ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574394705

Die Aortenklappenstenose (AS) ist die weltweit häufigste Herzklappenerkrankung. Trotz erheblicher Fortschritte im Bereich des Klappenersatzes in den letzten Jahren ist die symptomatische AS weiterhin mit hoher Morbidität und Mortalität verbunden. Die AS ist gekennzeichnet durch eine fortschreitende kalzifizierende Umstrukturierung und Verdickung der Klappensegel, was zu einer eingeschränkten Klappenöffnung und einer Behinderung des Blutflusses führt. Zunehmende Evidenz weist darauf hin, dass eine chronisch-sterile Entzündung ein zentraler Treiber für die Infiltration von Immunzellen sowie die Ablagerung von Calciumkristallen ist, die zur Kalzifizierung der Klappe beitragen. Im Zentrum dieser Entwicklung steht das NLRP3-Inflammasom. Wird es aktiviert, bildet NLRP3 makromolekulare Signalplattformen durch die Rekrutierung des Adapterproteins ASC und formt dabei die sogenannten ASC-Specks. Diese fungieren als zentrale Knotenpunkte für die Aktivierung von Caspase-1 und lösen einen entzündlichen Zelltod (Pyroptose) aus. Wir konnten zeigen, dass ASC-Specks im Verlauf der Pyroptose freigesetzt werden und im extrazellulären Raum die Entzündungsreaktion weiter aufrechterhalten. Extrazelluläre ASC-Specks (eASC) sind außergewöhnlich stabil und verbleiben im Gewebe, wo sie als langlebige alarmins wirken und eine chronische Entzündung fördern. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass eASC das kalzifizierende Remodelling der Aortenklappe antreiben und einen bislang nicht beschriebenen pathogenen Mechanismus der AS darstellen. Ziel ist es, diese Hypothese systematisch zu überprüfen und zu klären, ob eASC durch Einzel-Domänen-Antikörper (nanobodies) neutralisiert werden können, als erster Schritt in Richtung einer krankheitsmodifizierenden Therapie. Dazu verfolgen wir einen translationalen Ansatz, der Patientenproben, kultivierte humane Klappenzellen und ein etabliertes Mausmodell der kalzifizierenden AS miteinander verknüpft.Zunächst sollen neu entwickelte Assays eingesetzt werden, um eASC im Blut von Patientinnen und Patienten über das gesamte Krankheitsspektrum hinweg zu quantifizieren. Anschließend werden primäre humane valvuläre Endothel- und Interstitialzellen in vitro pro-inflammatorischen und pro-kalzifizierenden Stimuli ausgesetzt, um zu untersuchen, wie durch Inflammasom-Aktivierung ASC-Specks entstehen. Parallel visualisieren wir das Auftreten und die Ausbreitung von eASC in vivo, indem wir ein AS-Modell mittels unseres ASC–mCherry-Reporter-Mausmodells induzieren und die eASC anschließend mit nanobodies auflösen, ohne die physiologischen intrazellulären Abwehrmechanismen zu stören. Wir analysieren die Klappenmorphologie und den transvalvulären Blutfluss. Indem wir eASC in einem translationalen Modell verfolgen, wird dieses Projekt erstmals ihre Rolle bei AS untersuchen. Es könnte auch die Grundlage für eine medikamentöse Therapie bilden, die das Fortschreiten der AS hinauszögern oder im besten Fall verhindern kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen