Analyse der Rolle apoptotischer Effektor-Caspasen bei Stadienübergängen chronischer Lebererkrankungen

• Antragstellerin: Dr. Anne Theres Schneider
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546585894

Chronische Lebererkrankungen wie metabolisch-assoziierte Steatohepatitis (MASH) durchlaufen Stadien von Steatose über Entzündung und Fibrose bis zum hepatozellulären Karzinom (HCC). Das programmierte Absterben von Hepatozyten ist ein Schlüsselaspekt dieser Progression, da es durch die Freisetzung spezifischer danger-associated molecular patterns (DAMPs) Entzündungsreaktionen und kompensatorische Proliferation auslöst. Verschiedene Formen des programmierten Zelltods beeinflussen Verlauf und Schwere der Erkrankung. Während Apoptose als bekannteste Zelltodform gut beschrieben ist, bleibt ihre spezifische Rolle bei den Stadienübergängen von chronischer Entzündung zu Tumorentwicklung weitgehend ungeklärt. Eigene Vordaten zeigen, dass Apoptose Entzündungen fördern und so zur Hepatokarzinogenese beitragen kann, ein Befund, der das Dogma der immunologisch „stillen“ Apoptose infrage stellt. Apoptotische Caspasen erfüllen zudem komplexe, kontextabhängige Funktionen, die differenziert erforscht werden müssen. Projekt P02 baut auf diesen Daten auf und untersucht spezifisch Effektor-Caspasen bei den Übergängen von MASH zu HCC, um neue Mechanismen zu identifizieren und therapeutische Ansatzpunkte zu erschließen. Die Hypothese lautet, dass Effektor-Caspasen nicht nur Zelltod auslösen, sondern auch spezifische DAMPs freisetzen, welche Immunzellrekrutierung, Regeneration und Tumorentstehung steuern. Die Arbeit gliedert sich in vier Module: (i) Charakterisierung von Expressions- und Aktivitätsmustern der Effektor-Caspasen in verschiedenen Stadien experimenteller Lebererkrankung; (ii) Funktionelle Untersuchung der Effektor-Caspasen bei der Progression von MASH zu HCC in vivo; (iii) Untersuchung Caspase-assoziierter morphologischer Merkmale in der Leber mittels intravitaler Zwei-Photonen-Mikroskopie; (iv) Translation der Erkenntnisse in Patienten-Kohorten durch Korrelation von DAMP-Signaturen mit klinischen Stadienverläufen. P02 ist innerhalb von dangerhep stark integriert. Synergien bestehen mit P01, P03 und P04 (Vergleich verschiedener Formen des programmierten Zelltods und DAMP-Freisetzung), P07 (Sphingolipide als apoptotische DAMPs) sowie P09 (Analyse Caspase-abhängiger Prozesse in MASH/HCC). P02 nutzt zentrale Plattformen wie Zwei-Photon-Mikroskopie (C01), präzisionsgeschnittene Lebergewebe (P03), Proteom- und Lipidomanalysen (P05, P07) sowie die Biobank (P08). Zudem bringt P02 die HMGB1-mCherry-Reportermauslinie ein, als innovatives Werkzeug zur dynamischen in vivo-Analyse der DAMP-Freisetzung. P02 soll wesentlich dazu beitragen, apoptotische Zelltodprogramme im Verlauf chronischer Lebererkrankungen funktionell zu charakterisieren. Ziel ist es, apoptosevermittelte Gefahrensignale an den Stadienübergängen besser zu verstehen, Apoptose als steuerbare Quelle inflammatorischer und regenerativer Prozesse zu begreifen und daraus neue diagnostische und therapeutische Strategien für Patientinnen und Patienten mit chronischer Lebererkrankung abzuleiten.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5889: Die dynamische Steuerung von Stadienübergängen chronischer Lebererkrankungen durch Zelltod- und Alarm-Signale (dangerhep)