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Projekt
Funktionelle Analyse von kanonischen und nicht-kanonischen NF-κB-abhängigen Gefahrensignalen bei der Entstehung von Leberzellkarzinomen
Antragsteller
Privatdozent Dr. Mihael Vucur
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546585894
NF-κB ist ein zentraler Regulator bei der Vermittlung chronischer Entzündungen und spielt eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Leberkrebs. Es steuert maßgeblich die Expression induzierbarer, gefahrassoziierter molekularer Muster (iDAMPs). Die NF-κB-Signaltransduktion gliedert sich in einen kanonischen und einen nicht-kanonischen Signalweg. Diese aktivieren unterschiedliche Zielgene und können in verschiedenen hepatischen Zellkompartimenten bei chronischer Lebererkrankung und hepatozellulärem Karzinom (HCC) unterschiedliche Funktionen ausüben. Vorläufige Daten aus einem Mausmodell mit spontaner Aktivierung beider Signalwege in Leberparenchymzellen zeigen, dass NF-κB-abhängige DAMPs aus subletalen nekroptotischen Hepatozyten eine zentrale Rolle in der Entzündungsinduktion und Tumorentstehung spielen. Die Hemmung der Nekroptose oder des kanonischen NF-κB-Wegs verhinderte die Freisetzung dieser DAMPs, reduzierte die Entzündung und unterdrückte die HCC-Entwicklung. Auch die Hemmung des nicht-kanonischen Wegs führte zur Tumorreduktion, jedoch mit schwerer Cholestase und früher Letalität, was auf synergistische, aber auch unterschiedliche Funktionen beider Signalwege hinweist. Entscheidend ist, dass eine isolierte NF-κB-Aktivierung in Hepatozyten oder Cholangiozyten allein nicht ausreichte, um die Tumorentstehung auszulösen – ein Hinweis auf die Bedeutung einer koordinierten, interzellulären NF-κB-Signalgebung. P03 hat zum Ziel, die zelluläre Herkunft und Funktion NF-κB-abhängiger iDAMPs zu identifizieren und die zugrunde liegenden Mechanismen ihrer Freisetzung aus Hepatozyten und Cholangiozyten zu untersuchen. Im Fokus steht dabei insbesondere ihre Rolle als Mediatoren interzellulärer Signalprozesse, die zur Entzündung und zum Krankheitsfortschritt beitragen. Das Projekt erfolgt in enger konzeptioneller und methodischer Zusammenarbeit mit den weiteren dangerhep-PIs. Dabei wird auf gemeinsame Technologien wie Zwei-Photonen-Bildgebung (C01), Transkriptomik (P09), Lipidomik (P07), Proteomik (P05), KI-gestützte Bildanalyse (P01) und Humanbiobanking (P08) zurückgegriffen. Konzeptionelle Synergien bestehen mit P05 und P06 durch die gemeinsame Fokussierung auf NF-κB-getriebene Krankheitsprozesse sowie krankheitsrelevanter interzellulärer Signalnetzwerke (P06). Weitere Verknüpfungen bestehen mit P01–P04 zur Rolle regulierter Zelltodformen (subletale Nekroptose in P01, Apoptose in P02, sekretorische Autophagie in P04) und mit P05, P08 und P09 zur Funktion immunvermittelter Gewebeschädigung. Die Einbindung in das dangerhep-Konsortium ermöglicht es P03, zu untersuchen, wie kanonische und nicht-kanonische NF-κB-Signalwege zelltypspezifische Phasenübergänge chronischer Lebererkrankungen zur Tumorentstehung synergistisch oder unabhängig voneinander steuern – mit dem Ziel, NF-κB-spezifische Signaturen als potenzielle Biomarker für Hochrisikopatient:innen mit chronischer Lebererkrankung zu identifizieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
