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Projekt
Lipogranulombildung bei Steatohepatitis
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Cristina Cadenas; Professor Dr. Jan G. Hengstler
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546585894
Die Infiltration von Monozyten/Makrophagen ist ein kritischer Schritt bei der Progression der metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD) zur metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH), der zur Bildung von Lipogranulomen führt, die als „Makrophagenkronen“ erscheinen, bei denen Makrophagen große Lipidtropfen umgeben. Es ist jedoch nach wie vor unbekannt, welche Schlüsseleigenschaften von Lipidtröpfchen, wie z. B. ihre Größe oder chemische Zusammensetzung, die Infiltration von Makrophagen und die Bildung von Kronen beeinflussen und welche Mechanismen für diesen Prozess verantwortlich sind. Daher zielt das Projekt P05 darauf ab, die kausalen Zusammenhänge während des Prozesses der Lipogranulombildung und ihrer Folgen zu klären, wobei der Schwerpunkt auf der Freisetzung und den Effektormechanismen von DAMPs liegt. Konkret werden die folgenden vier Ziele verfolgt: (i) Definition des zeitlichen Verlaufs der DAMP-Freisetzung und der Makrophageninfiltration mittels intravitaler Bildgebung; (ii) Identifizierung der wichtigsten Stimuli, die die DAMP-Freisetzung aus steatotischen Hepatozyten verursachen; (3) Verständnis des Schicksals und der Folgen der Makrophagenkronen; (iv) Verständnis der translationalen/humanen Relevanz der Experimente in Mäusen und in vitro. Projekt P05 ist zentral in das dangerhep-Konsortium eingebettet, sowohl auf konzeptioneller Ebene, wo wir mit P01-P03 zusammenarbeiten werden, basierend auf unserer jüngsten Entdeckung der subletalen Nekroptose und DAMP-Freisetzung, der Reversibilität der Immunzellinfiltration bei MASH (P08, P09) und der Rolle von Sphingolipiden, Autophagie und peripherem Fett, da Makrophagenkronen auch im Fettgewebe gebildet werden (P04-P07). Wir (P05) werden MALDI-MSI und Techniken zur Charakterisierung von DAMPs in die allgemeine Toolbox einbringen und die 2-Photonen-Mikroskopie (C01), Lipidomics (P07), Immunophänotypisierung (P08, P09), Deep Learning (P01), die HMGB1-Reportermäuse (P02) und die Biobank (P08) nutzen. Durch die Integration von Projekt P05 in das dangerhep-Projekt werden konzeptionelle und methodische Synergien ermöglicht, die unser Verständnis darüber, wie Lipogranulome entstehen und wie sie die Stadienübergänge zu schwereren Entzündungen, Zirrhose und HCC vorantreiben, erheblich verbessern werden. Wenn diese Mechanismen für Patienten relevant sind, könnte ihr Verständnis zu Interventionen führen, die die Freisetzung von DAMP und die chronische Entzündung verringern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
