Rolle von Ubiquitin-assoziierten lncRNAs bei myeloischen Immunveränderungen während einer Sepsis

• Antragsteller: Professor Dr. Leon Schulte
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Klinische Immunologie und Allergologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574426686

Sepsis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch eine entgleiste systemische Wirtsantwort auf eine Infektion verursacht wird und aufgrund der komplexen Pathophysiologie und begrenzten Therapieoptionen eine große Herausforderung für das Gesundheitssystem darstellt. Lange nichtkodierende RNAs (lncRNAs) haben sich als entscheidende Regulatoren der Genexpression herausgestellt, doch die Erforschung ihrer Rolle bei Immunpathologien des Menschen steht noch am Anfang. Während unserer Vorarbeiten konnten wir dutzende lncRNAs identifizieren, die während einer Sepsis in peripheren Blutleukozyten deutlich hochreguliert sind. Mehrere dieser lncRNAs co-präzipitieren mit Ubiquitin – ein essentieller Faktor bei der intrazellulären Immun-Signaltransduktion. Für die Sepsis-induzierten lnRNAs MaIL1, PELATON und NORAD konnten wir spezifische Ubiquitin-assoziierte Proteininteraktoren identifizieren, die für die Rolle der lncRNAs im Immunsystem von entscheidender Bedeutung sein könnten. Ziel dieses Projekts ist es, den Beitrag von lncRNAs zur Ubiquitin-abhängigen Immunmodulation während einer Sepsis umfassend zu bestimmen. Durch die Kombination grundlegender und klinischer Forschungsmethoden, einschließlich Einzelzell- und Nanoporensequenzierung, RNA-Antisense-Aufreinigung, PAR-CLIP (Photoactivatable Ribonucleoside-Enhanced Crosslinking and Immunoprecipitation) und hochauflösender Mikroskopie, wollen wir unerreichte Einblicke in die Rolle von lncRNAs in der Sepsis liefern. WP1 konzentriert sich auf die Zelltypspezifität und Spleißstruktur von Sepsis-assoziierten lncRNAs, insbesondere in myeloischen Zellen. Ziel von WP2 ist es, Proteininteraktoren weiterer Sepsis-relevanter Ubiquitin-gebundener lncRNAs zu identifizieren und deren Bindungsstellen auf der RNA abzubilden. WP3 wird die spezifischen Wirkungsweisen von lncRNAs (darunter MaIL1, PELATON und NORAD) während der Ubiquitin-abhängigen Immunregulation aufklären, mit Fokus auf spezifischen Sepsis Endotypen. Abschließend zielt WP4 darauf ab, die klinische Relevanz der Ergebnisse zu bestimmen und das Potenzial der in WP2-3 untersuchten lncRNAs als Biomarker und therapeutische Ziele bei Sepsis und verwandten Erkrankungen einzugrenzen. Wir sind davon überzeugt, dass wir mit diesem Forschungsprojekt einen bedeutenden Fortschritt beim Verständnis der Rolle von RNA im Ubiquitin-System und der Sepsis-Pathogenese erzielen werden. Durch die Aufklärung neuartiger RNA-Mechanismen bei der systemischen Wirtsreaktion auf Infektionen könnte unser Projekt neue Wege für gezielte Therapien und das klinische Management von Patienten mit Sepsis und damit verbundenen lebensbedrohlichen Immunungleichgewichten eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen