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Projekt
Die Rolle von Stresskinasen in der Regulierung des Zelltods und der anschließenden Freisetzung und Wirkung von DAMPs in der Pathogenese von MASH
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Carolin Angendohr; Professor Dr. Johannes Georg Bode
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546585894
Der Teufelskreis aus Zelltod, Schadensreaktion und Entzündung sowie konsekutiv beeinträchtigter Reparatur ist ein wesentlicher Faktor in der Entwicklung und Progression der metabolischen Steatohepatitis (MASH). Die relativen Beiträge der verschiedenen Zelltodformen, der resultierenden Schadensmolekülmuster (DAMPs) sowie die zugrundeliegenden intra- und interzellulären Signalnetzwerke und die hierüber gesteuerten Immun- oder Entzündungsmechanismen sind nur unvollständig aufgeklärt. Die allgemein akzeptierte Ansicht ist, dass der Proteinkinase MK2 für die Regulation einer Entzündungsreaktion eine zentrale Rolle zukommt. Befunde der Arbeitsgruppe legen nun nahe, dass die MK2 für die Entwicklung und Progression einer MASH eine komplexere Rolle spielt, die sich nicht auf ihre Funktionen in der Regulation einer Entzündungsreaktion reduzieren lassen. Ausgehend hiervon zielt P08 darauf ab, die Bedeutung der MK2 im Kontext der Stadienübergänge der MASLD zur MASH und Progression derselben zu Fibrose und HCC systematisch aufzuklären. Die Hypothese ist, dass die MK2 in Abhängigkeit vom untersuchten Zelltyp schützende wie auch schädliche Funktionen ausübt und das diese in Abhängigkeit vom Erkrankungsstadium das Voranschreiten derselben zum Teil gegenläufig beeinflussen. Im Rahmen des Projektes soll zunächst die zelltyp-spezifische Bedeutung der MK2 1) für die Entwicklung von Stadiums-spezifischen DAMPs und die involvierten Zelltodformen sowie 2) für die Kontrolle der Immun- und Entzündungsreaktion in Abhängigkeit vom Erkrankungsstadium charakterisiert werden. Unter Verwendung von in vitro und in vivo Modellen sollen diese beiden übergeordneten Fragestellungen in jeweils drei komplementären Arbeitspaketen untersucht und hierüber MK2-abhängige DAMP- und Entzündungssignaturen identifiziert werden, die mit klinischen Stadienverläufen in Patientenkohorten korreliert werden sollen. P08 ist konzeptionell wie auch methodisch eng in das Konsortium dangerhep eingebettet. Konzeptionelle Synergien bestehen mit P05, P07, P09 (Entwicklung und Progression der MASH, molekulare und immunologische Mechanismen) sowie P01-P03 (Zelltodformen, DAMP Signaturen). P08 nutzt und erweitert zentrale methodische Plattformen des Konsortiums, darunter 2-Photonen Bildgebung (C01), Proteom- und Lipidomanalysen (P05, P07), Immunzellphänotypisierung (P09). Die enge Integration in dangerhep und der Zugang zu einer umfassenden methodischen und inhaltlich vernetzten Infrastruktur wird es P08 ermöglichen wesentlich dazu beizutragen, ein integratives Verständnis der Rolle MK2-abhängiger Schadenssignale und konsekutiver Immun- bzw. Entzündungsreaktionen für die Stadienübergänge in der Entwicklung und Progression der MASH zu Fibrose und HCC zu entwickeln – dies ist insbesondere vor dem Hintergrund von unmittelbarer Relevanz, dass die Hemmung der MK2 als Therapieprinzip zur Therapie von Tumoren und chronisch entzündlichen Erkrankungen diskutiert bzw. bereits in klinischen Studien evaluiert wird.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
