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Projekt
Die Rolle von Sphingolipiden als DAMPs in Phasenübergängen von der MASLD zum HCC
Antragsteller
Professor Dr. Bodo Levkau
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546585894
Eine gestörte hepatische Sphingolipid (SL) Homöostase ist sowohl ein Kennzeichen als auch ein treibender Faktor der metabolisch assoziierten Fettlebererkrankung (MASLD) und ihres Fortschreitens zum hepatozellulären Karzinom (HCC). Genetische und pharmakologische Studien ergeben Hinweise darauf, dass Veränderungen zentraler Enzyme des Sphingolipidstoffwechsels kausal zur Pathogenese von MASLD und HCC beitragen. Bislang sind jedoch weder die spezifischen SL-Spezies identifiziert, die als „danger- bzw. damage-associated molecular patterns“ (DAMPs) wirken, noch sind ihre molekularen Wirkmechanismen aufgeklärt. Ziel von Projekt P07 ist es, SL-Signaturen zu identifizieren, die als DAMPs in den krankheitsrelevanten Phasenübergängen von MASLD zu HCC fungieren, und ihre funktionellen Zusammenhänge mit Zelltod, Stoffwechsel, Immunantwort und Inflammation systematisch zu untersuchen. Unsere im Rahmen des dangerhep Verbundes durchgeführten Vorarbeiten zu diesem Antrag zeigten, dass Mäuse mit Defizienz der Sphingosin-Kinase 2 (SK2), welche das bioaktive Sphingolipid Sphingosin-1-Phosphat (S1P) synthetisiert, eine gehemmte Phasentransition von der MASLD zum HCC aufwiesen. Umgekehrt führt die pharmakologische Hemmung des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms Serin-Palmitoyltransferase (SPT), das den ersten Schritt der SL-Biosynthese katalysiert, zu Cholestase und Hepatozytenschädigung; seine genetische Deletion fördert hingegen die Tumorentwicklung – über bislang unbekannte Mechanismen. In P07 werden wir mithilfe von zielgerichteter und ungerichteter Sphingolipidomik mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) und Quadrupol-Flugzeit-Massenspektrometrie (QTOF-MS) die SL-Profile in krankheitsspezifischer Stadienabfolge (MASLD zum HCC) charakterisieren, um phasentypische DAMP-Signaturen zu definieren. Anschließend kommen primäre Hepatozyten, genetisch veränderte Mausmodelle sowie pharmakologische Modulatoren zum Einsatz, um in enger Zusammenarbeit mit verschiedenen Teilprojekten von dangerhep die kausal involvierten SL-DAMPs zu identifizieren und deren Entstehung, Abbau, Transport, Signalwirkung und zelluläre Effekte zu analysieren. P07 übernimmt dabei mit der vorhandenen lipidomics-Expertise eine zentrale Querschnittsfunktion für alle dangerhep Projekte im Hinblick auf SL-assoziierte DAMPs. Gleichzeitig ermöglicht der bidirektionale Austausch die funktionelle Verknüpfung der in P07 identifizierten DAMP Signaturen mit weiteren krankheitsrelevanten Prozessen in den Partnerprojekten. Langfristiges Ziel ist die Übertragung der SL-DAMP-Signaturen auf humane MASLD/HCC-Kohorten zur Etablierung SL-basierter Risikoscores für Krankheitsbewertung und Prognose sowie zur Identifikation neuer therapeutischer Angriffspunkte innerhalb des SL-Stoffwechsels zur chemopräventiven oder therapeutischen Intervention im Übergang von MASLD zu HCC.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
