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Projekt
Bestimmung des Autophagie-abhängigen Sekretoms und seiner Rolle bei Stadienübergängen in chronischen Lebererkrankungen
Antragsteller
Evangelos Kondylis, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546585894
Passive Freisetzung von damage-associated molecular patterns (DAMPs) aus sterbenden Hepatozyten fördert das Fortschreiten von entzündlichen Lebererkrankungen und Leberkrebs. Jedoch können auch intakte Zellen unter dem Einfluss verschiedener Stressstimuli DAMPs sekretieren. Sekretorische Autophagie (SA) ist ein Weg der unkonventionellen Sekretion, bei dem der Inhalt der Autophagosomen direkt oder indirekt in das extrazelluläre Milieu freigesetzt wird, anstatt durch lysosomale Degradation. Der Fokus unserer vorherigen Arbeiten lag auf der homöostatischen Rolle der Autophagie in der Leber sowie auf den vielfältigen Funktionen des Autophagie-Rezeptors Sequestosome-1/p62, der die Auswahl der sekretorischen Cargos vermittelt. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Sekretion typischer DAMPs, wie HMGB1, aus gestressten Hepatozyten durch die Modulation der Autophagie reguliert werden kann. SA könnte ein wichtiger Mechanismus für die Aufrechterhaltung der Organhomöostase sein sowie die Entzündungs-, Fibrose- und Tumormikroumgebung beeinflussen. Ihre Rolle in Leberphysiologie und -erkrankungen ist aber unklar. Das Projekt P04 zielt darauf ab, das Autophagie-regulierte Sekretom aus Hepatozyten zu definieren und dessen Wirkung auf die Stadienwechsel bei chronischen Lebererkrankungen zu untersuchen durch: 1) Charakterisierung der Dynamik der SA und der freigesetzten Cargo bei Hepatozyten in vitro und in vivo bei Mäusen, die einen GFP-LC3-Reporter exprimieren, mittels 2-photon-Mikroskopie und Proteomik, 2) Identifikation von Veränderungen im Autophagie-abhängigen Sekretom während der Stadienübergänge bei Mäusen mit diätinduzierter metabolisch assoziierter Steatohepatitis (MASH), 3) Validierung der durch das Autophagie-assoziierten Sekretom hervorgerufenen Reaktion auf Makrophagen und Precision-Cut Leber-Schnitten und 4) Bewertung der Autophagie-abhängigen DAMP-Signatur im Plasma von Patienten mit Lebererkrankungen und Krebs. Konzeptionell integriert das Projekt P04 das dangerhep-Konsortium und interagiert mit P01-P03 (Vergleich von Sekretomen, die mit Apoptose, tödlicher und subletaler Nekroptose assoziiert sind), P06 (Crosstalk zwischen hepatischer Autophagie und Fettgewebe), P07 (Interaktion der SA mit dem Sphingolipid-Metabolismus) und P08-P09 (Einfluss des Autophagie-abhängigen Sekretoms auf Immunreaktionen). Zusätzlich nutzt und erweitert P04 zentrale methodische Synergien des Konsortiums, die für den Erfolg wesentlich sind, darunter 2-Photonen-Mikroskopie (C01), Proteom- und Lipidomanalysen (P05, P07), präzisionsgeschnittene Lebergewebeschnitte (P03), Immunophänotypisierung (P08-P09) und Biobank (P08). Insgesamt wird P04 die SA bei der Freisetzung von DAMPs während der Stadienübergängen bei chronischen Lebererkrankungen einordnen sowie Biomarker aufdecken, die auf Veränderungen der Autophagie bei Patienten mit Lebererkrankungen hinweisen, um deren Stratifizierung zu verbessern und die therapeutischen Strategien zu erweitern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
