Epigenetische Regulation von MFAP5 durch die FN1–ITGAV/ITGB1–EGR1-Achse bei der Aktivierung von Grenzzonen-Fibroblasten: Mechanistische Einblicke und therapeutisches Potenzial bei der Narbenausdehnung nach Myokardinfarkt

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Xingbo Xu, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574478878

Herzinfarkte (Myokardinfarkte, MI) entstehen durch eine plötzliche Blockade des Blutflusses zum Herzmuskel. Infolge der Ischämie kommt es zu einem irreversiblen Schaden des Herzgewebes. Auch nach überlebtem Infarkt entwickeln viele Patient:innen langfristige Komplikationen wie Herzinsuffizienz. Eine der Hauptursachen ist die Ausbildung von kardialer Fibrose, also von steifem Narbengewebe, das die mechanische Funktion des Herzens dauerhaft beeinträchtigt. Derzeit existiert keine spezifische Therapie, die diese Form der Narbenbildung gezielt verhindern kann. Im Rahmen dieses Projekts untersuchen wir die Rolle des Gens MFAP5 (Microfibrillar-Associated Protein 5), das wir nach MI in der sogenannten Border-Zone – dem Übergangsbereich zwischen nekrotischem und vitalem Gewebe – als stark hochreguliert identifiziert haben. Diese Region ist für die Remodellierung des Herzens nach einem Infarkt von entscheidender Bedeutung. Sie beeinflusst die Ausdehnung des Infarkts, die Fibrosebildung, die Hypertrophie von Kardiomyozyten, die Gewebeorganisation sowie das Risiko von Arrhythmien und plötzlichem Herztod. Erste Befunde deuten darauf hin, dass MFAP5 eine Schlüsselrolle in der Fibrosedynamik einnimmt. Unser Ziel ist es, die molekularen Mechanismen der MFAP5-Regulation zu verstehen und das therapeutische Potenzial einer gezielten Hemmung zu evaluieren. Das Projekt umfasst vier Teilziele: 1. Regulation der MFAP5-Expression Wir untersuchen, wie MFAP5 nach MI aktiviert wird. Unsere Hypothese ist, dass Fibronectin (FN1) über Integrinrezeptoren (ITGAV/ITGB1) und den Transkriptionsfaktor EGR1 zur Aktivierung von MFAP5 führt. Auch epigenetische Mechanismen, insbesondere DNA-Methylierung, sollen analysiert werden. 2. Verlustfunktion in Knockout-Mäusen Mithilfe von MFAP5-Knockout-Mäusen analysieren wir, wie sich das Fehlen von MFAP5 auf Fibroseausmaß und Herzfunktion nach Infarkt auswirkt. Wir nutzen dafür histologische Methoden, Bildgebung und funktionelle Herzanalysen. 3. Therapieansatz mit Antikörperblockade Ein neutralisierender Antikörper gegen MFAP5 wird in einem Mausmodell des MI eingesetzt, um zu untersuchen, ob dadurch die Narbenbildung reduziert und die Herzfunktion verbessert werden kann. 4. Validierung in humanem 3D-Herzgewebe Um die Übertragbarkeit auf den Menschen zu prüfen, verwenden wir ein 3D-Herzgewebemodell aus humanen Stammzellen. Hier analysieren wir die Auswirkungen der MFAP5-Modulation auf Fibrosemarker, Gewebesteifigkeit und Genexpression. Ziel des Projekts ist es, die Funktion von MFAP5 bei der postinfarktiven Narbenbildung zu entschlüsseln und zu bewerten, ob es sich als neues therapeutisches Ziel eignet. Die Ergebnisse könnten zur Entwicklung innovativer Behandlungsstrategien beitragen, um die Herzfunktion langfristig zu erhalten und das Fortschreiten zur Herzinsuffizienz zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen