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Projekt
Wie Gefahrensignale einen immunologischen „Point-of-No-Return“ beim Übergang von Fettleber zu Leberkrebs steuern
Antragsteller
Professor Dr. Mathias Heikenwälder
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546585894
Die Folge von chronischen Entzündungserkrankungen ist der Untergang von Hepatozyten, Immunaktivierung und Regeneration, welche die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) fördern. Die Fettleibigkeitsepidemie hat viele Stoffwechselerkrankungen verursacht, darunter die metabolische, dysfunktions-assoziierte, steatotische Lebererkrankung (MASLD). MASLD ist eine chronische Lebererkrankung, die durch abnormale Fettansammlung gekennzeichnet ist und damit einhergehendem Organellenstress (z.B. durch hoch-kalorische Diäten ohne (MASH) oder mit chronischen Alkohol Abusus (Met/ALD). MASLD ist ein erheblicher Risikofaktor für HCC. Pathogenese und Übergang zum HCC sind nicht gut verstanden. Mit Hilfe prä-klinischer, chronischer Modelle und Analysen an humanem Gewebe konnten wir in den letzten Jahren adaptive und angeborene Immunzellen identifizieren, die das Stoffwechselprogramms der Hepatozyten verändern, die Freisetzung spezifischer danger-associated molecular patterns (DAMPs) fördern, und so MASLD und HCC verursachen. Wir gehen davon aus, dass (1) die Ansammlung von DAMPs zu einer immunologischen Neuprogrammierung in der Leber bei MASLD führt. (2) Diese Veränderungen wirken sich auf die Entstehung von Leberkrebs aus. (3) Mehrere dieser Veränderungen sind reversibel. Es gibt jedoch irreversible Veränderungen, die wir als immunologischen und molekularen "Point-of-No-Return" definieren. Unser Ziel ist es, diese zugrunde liegenden reversiblen und nicht reversiblen molekularen und zellulären Veränderungen in der MASH, Met-ALD-Pathogenese und Übergang zu HCC zu identifizieren. Das Projekt baut auf diese Vorarbeiten auf und zielt darauf ab, die räumlich-zeitliche spezifische Rolle von DAMPs, Leberimmunzellen und Metaboliten beim MASH/Met-ALD- und HCC-Übergang zu klären. Dies wird im Rahmen von vier Arbeitspaketen untersucht: (i) Räumlich-zeitliche, invasive/nicht-invasive Analyse von DAMPs, Metaboliten und Immunzellpopulationen im Laufe der Zeit in MASLD und MASLD-HCC. (ii) Definition des "Point of no Return" des MASLD-HCC-Übergangs in präklinischen Mausmodellen. (iii) Auswirkungen von Resmetirom auf das Risiko, MASLD-HCC zu entwickeln. (iv). Bestätigung der Marker aus präklinischen MASLD Leberkrebs Modellen bei Patienten. Das Projekt ist eng in das Konsortium dangerhep eingebettet. Synergien bestehen mit P01-P04 (Metabolismus), P05-P07 (Metabolische Analysen) sowie P08 (Immunzellpopulationen). Man nutzt die 2-Photonen Bildgebung (C01), Proteom- und Lipidomanalysen (P05, P07) sowie die Biobank (P08) und stellt Expertise in hoch-auflösenden metabolischen (SPACE-M), multiplex-Protein Analysen (CODEX) und Tiermodelle mit chronischer Leberentzündung zu Verfügung. Das Projekt soll dazu beitragen, ein integratives Verständnis des Übergangs von der Fettleber zu Leberkrebs und möglicher Strategien für Patientinnen und Patienten mit Fettleber und hohem Leberkrebsrisiko zu erlangen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
