Differenzierung der Rolle von Serotonin im Darmepithel und der zugrundeliegenden Mechanismen für die Entwicklung gezielter Therapieansätze von Störungen der Darm-Hirn-Interaktion und affektiven Störungen.

• Antragstellerin: Dr. Franziska Carolin Lammert
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Gastroenterologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574690439

Störungen der Darm-Hirn-Interaktion (DGBI) treten häufig gemeinsam mit affektiven Störungen wie Angst oder Depressionen auf, aktuelle Therapien adressieren meist nur eins der beiden Krankheitsbilder. Bei Kindern sind DGBIs jedoch die häufigste Ursache für chronische gastrointestinale (GI) Symptome wie funktionelle Bauchschmerzen, Reizdarmsyndrom oder Verstopfung. Neue Studien betonen die Rolle von epithelialem Serotonin (5-HT) und vagaler Signalübertragung als zentraler Vermittler zwischen Darm und Gehirn. Ziel dieses Projektes ist es, zu untersuchen, wie intestinales 5-HT das zentrale Nervensystem (ZNS) beeinflusst, mit Fokus auf affektive Störungen, Kognition, Motilität sowie viszerale Schmerzregulation und dem langfristigen Ziel, neue, Darm-gerichtete Therapien zu entwickeln. In Ziel 1 wird die anatomische Grundlage der vagalen Signalübertragung bei veränderter 5-HT-Signalisierung untersucht. In transgenen Mausmodelle mit modifizierter intestinaler oder systemischer 5-HT-Produktion wird durch Vagotomie die vagale Signalübertragung gezielt moduliert. Immunhistochemische Analysen erfassen neuronale Aktivierungsmuster und 5-HT-positive Zellen in Hirnarealen, die an der afferenten Verarbeitung vagaler Signale beteiligt sind. Neuronales Tracing dient der anatomischen Charakterisierung serotonerger Projektion und soll die topographische Zuordnung der aktivierten neuronalen Netzwerke im ZNS ermöglichen. Ziel 2 adressiert die funktionellen Auswirkungen peripherer 5-HT-Veränderung auf das ZNS und Verhalten. Mittels Fiber-Photometrie und Optogenetik soll die neuronale Aktivität in Echtzeit gemessen und gezielt moduliert werden: Hierfür wird der Biosensor sLight1.3 - ein genetisch codierter fluoreszierender 5-HT-Sensor - mittels Adeno-assoziierten Viren in zentrale Hirnareale, die an Schmerz- und Emotionsregulation beteiligt sind, injiziert und optische Fasern implantiert. Die 5-HT-Freisetzung wird als tonisches Signal gemessen; die durch akuten Stress induzierte Hemmung dient als funktioneller Marker. Parallel werden in transgenen Mausmodellen mit Verhaltens- und Kognitionstests Auswirkungen auf Stimmung und Angstverhalten erfasst. So lassen sich intestinale 5-HT-Manipulationen mit zentralnervösen und verhaltensbezogenen Effekten verknüpfen. Ziel 3 analysiert die Effekte von epithelialem 5-HT auf GI-Motilität und viszerale Schmerzen. Mittels Transit-, Motilitäts- sowie viszeromotorischer Tests wird in transgenen Mausmodellen erfasst, wie peripheres Serotonin die Darmfunktion moduliert und wie diese Effekte von vagalen Signalwegen abhängen. Die gewonnenen mechanistischen Erkenntnisse sollen in eine therapeutische Strategie übersetzt werden: Dafür wird ein darmspezifisches Microbur-Nanopartikel-basiertes System mit Fluoxetin weiterentwickelt, das die lokale 5-HT-Signalübertragung gezielt im Darmepithel moduliert, und damit einen innovativen therapeutischen Ansatz für DGBIs ohne systemische Nebenwirkungen eröffnet.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Kara Margolis