Die Rolle der TGF-beta-Signalübertragung bei der Proliferation und Differenzierung von Lebervorläuferzellen

• Antragsteller: Honglei Weng, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574711027

Lebervorläuferzellen (LPC) sind eine leberspezifische stammzellähnliche Population, die bei schweren Erkrankungen wie akutem Leberversagen (ALF) den zweiten Weg der Leberregeneration vermittelt. Die Mechanismen, die dazu führen, dass LPCs im Ruhezustand verbleiben, sich aber schnell vermehren, hepatische Funktionen erfüllen und sich anschließend bei Bedarf in Hepatozyten differenzieren, sind weitgehend unbekannt. Es wird allgemein angenommen, dass Entzündungsmediatoren die Aktivierung der LPCs steuern. In der letzten Förderphase haben wir geklärt, wie Entzündungs- und Stoffwechselregulatoren wie Aktivin, TGF-beta, FOXO2 und Glucagon zusammenwirken, um das Schicksal von LPC unter Zwang und damit das Überleben von schwerkranken Patienten zu bestimmen. In der nächsten Phase planen wir, die molekularen Mechanismen zu erforschen, wie Mitglieder der TGF-beta-Familie und ihre nachgeschalteten Transkriptionsfaktoren die Proliferation und Differenzierung von LPC regulieren. Wir stellen die folgenden Hypothesen auf, um die Rolle des TGF-beta-SMAD-Signalwegs bei der Regulierung der LPC zu erklären: (1) Physiologisch gesehen hält der TGF-beta-SMAD-Signalweg die LPC in einem ruhigen Zustand. (2) Nach einer Leberschädigung wird die Proliferation von LPC ausgelöst, wenn externe Entzündungsmediatoren die TGF-beta-SMAD-Signalgebung außer Kraft setzen. (3) Der TGF-beta-SMAD-Signalweg hemmt die Differenzierung von LPC zu Hepatozyten, obwohl er für die Induktion lebenswichtiger hepatischer Gene in LPCs unerlässlich ist. Um diese Hypothesen zu testen, wird der spezifische Zellkontext, wie z. B. die epigenetische Landschaft sowohl in LPCs als auch in Hepatozyten, die die TGF-beta-SMAD-Signalantwort bestimmt, in kultivierten Zellen und Lebergeweben von ALF-Patienten durch mehrere bioinformatische Analysen untersucht. Die Rolle und die möglichen Mechanismen des TGF-beta-SMAD-Signalwegs bei der Proliferation und Differenzierung von LPCs werden in kultivierten LPCs, mit 3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidin gefütterten Mäusen und mit Metronidazol behandelten Zebrafischen untersucht. Die Klärung der genauen molekularen Mechanismen, wie die TGF-beta-SMAD-Signalübertragung die Proliferation und Differenzierung von LPCs reguliert, wird unser Verständnis der Biologie von LPCs verbessern und neue Angriffspunkte für therapeutische Maßnahmen bei ALF liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen