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Projekt
Therapeutische Anwendung von Ribonuklease 1 zur Verhinderung T‑Zell-abhängiger Komplikationen bei Polytrauma
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Christian Bergmann; Dr. Elisabeth Zechendorf
Fachliche Zuordnung
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465409392
Traumainduzierte Gewebsverletzungen führen zur Freisetzung von damage-associated molecular patterns (DAMPs) und aktivieren eine starke Entzündungsreaktion. Eine fehlregulierte Immunantwort begünstigt ein Multiorganversagen (MODS) und erhöht die Mortalität. Die extrazelluläre RNA (eRNA) gilt als eines der zentralen DAMPs und wird im Blutkreislauf von Ribonukleasen (RNasen) abgebaut, wobei die RNase 1 die höchste nukleolytische Aktivität auf weist. Der Ribonuklease-Inhibitor 1 (RNH1) bindet spezifisch an RNasen und hemmt deren Aktivität. Sowohl bei septischen Patienten als auch in Mäusen mit einer Sepsis korrelieren erhöhte RNH1-Spiegel signifikant mit dem Auftreten von MODS und einer erhöhten Sterblichkeit, was auf seine Rolle als Biomarker und Modulator der Entzündungsreaktion durch Hemmung von RNase 1 hinweist. Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass die Behandlung von RNase 1 in einer verbesserten kardialen Funktion in der Sepsis resultiert. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass erhöhte RNH1-Konzentrationen mit Lymphopenie und einer verminderten Expression des Interleukin 2-Rezeptor-β (IL 2Rβ) auf CD8⁺ T Zellen einhergehen, was zu einer reduzierten Überlebensfähigkeit führen könnte. Bei Polytraumapatienten mit kritischem klinischem Verlauf, einschließlich MODS, konnten reduzierte CD8⁺ T Zellzahlen und eine verminderte IFNγ Produktion nach CD3/28 Stimulation detektiert werden. Auf Basis dieser Daten stellen wir die Hypothese aufgestellt, dass RNH1 vermittelte Suppression maßgeblich zu Lymphopenie, dysfunktionalen CD8⁺ T Zellen, geringer IFNγ Sekretion sowie zur Entstehung von MODS und erhöhter Mortalität beiträgt. Des Weiteren stellen wir die Hypothese auf, dass eine Behandlung mit RNase 1 die Organfunktion in einem Rattenmodell mit hämorrhagischem Schock verbessert, indem sie die IFNγ-Produktion aus CD8⁺-T-Zellen verbessert und die T-Zell-Aktivierung durch Wechselwirkungen mit eRNA und RNH1 moduliert. In diesem translationalen Ansatz werden wir in Zusammenarbeit mit dem CP den Serumspiegel der Mitglieder des RNase-Systems bei Polytrauma-Patienten aus der NTF-Polytrauma-Biobank untersuchen. Zusammen mit U-1 werden wir weitere Patienten einschließen, um den Zusammenhang zwischen T-Zell-Aktivierung und RNase 1 bei Polytrauma-Patienten zu untersuchen und weitere Proben für die Biobank zu gewinnen. In enger Zusammenarbeit mit A-1 werden sie die Wirkung von extrazellulären Vesikeln (EVs) im das in vitro Lungenverletzungsmodell untersuchen, die aus dem Serum von mit RNase 1 oder RNH1 behandelten Ratten mit HS gewonnen wurden. Unsere bisherigen Ergebnisse werden in Zusammenarbeit mit A-2 in einem Polytrauma Schweinemodel validiert, wobei der Schwerpunkt auf der Expression von RNase 1, RNH1 und IFNγ nach Behandlung mit EVs aus M2-polarisierten Makrophagen liegt. In Zusammenarbeit mit U-2 werden wir das therapeutische Potenzial von RNase 1 in angeborenen Immunzellen und dessen Wirkung auf die Leberintegrität nach einem Trauma untersuchen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
