Entschlüsselung des intestinalen Dualen Oxidase (DUOX)-Signalwegs im Modell-Schädlingskäfer Tribolium castaneum

• Antragsteller: Professor Dr. Hans Merzendorfer
• Fachliche Zuordnung: Biochemie und Physiologie der Tiere
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574879782

Verdauungssysteme haben eine besonders große Oberfläche, um die Absorption von Nährstoffen zu erleichtern, was das Gewebe anfällig für Infektionen durch verschiedene Krankheitserreger macht. Infektionen werden durch das angeborene Immunsystem des Darms wirksam bekämpft. Dies basiert auf konservierten Immun-Signalwegen, die eine Entzündung des Epithels, die Aktivierung von Immunzellen, die Sekretion antimikrobieller Peptide und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) auslösen. Die Produktion von ROS wird durch einen Signalweg ausgelöst, der die Aktivierung der Dualen Oxidase (DUOX) einschließt, einer NADPH-abhängigen Oxidase, die Wasserstoffperoxid und andere ROS wie Hypochlorsäure produziert, die das Bakterienwachstum verhindern und zur Aufrechterhaltung der mikrobiellen Homöostase beitragen. Wie DUOX genau aktiviert wird, ist nicht bekannt. Bei Insekten hat sich gezeigt, dass neben den klassischen pathogenassoziierten Mustern auch Uracil die Expression und Aktivierung der DUOX auslösen kann, wobei der Rezeptor dafür unbekannt war. In unseren vor Kurzem publizierten Vorarbeiten haben wir einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor (TcGPCR41) im Mitteldarm von Tribolium castaneum identifiziert, der für die Uracil-abhängige DUOX-Expression und -Aktivierung erforderlich ist. In diesem Projekt wollen wir TcGPCR41 im Detail analysieren und den DUOX-Signalweg mit dem von Drosophila melanogaster vergleichen, da hier die Malpighischen Tubuli in die ROS-Produktion involviert scheinen. Daher wollen wir (1) die Zelltypen identifizieren, die TcGPCR41 exprimieren und ROS in Tribolium und Drosophila produzieren, (2) den Crosstalk zwischen verschiedenen Immunsignalwegen, die zur Enzymaktivierung und Stimulation der Expression führen, analysieren, (3) TcGPCR41 heterolog exprimieren und die Bindungseigenschaften für Uracil und andere Liganden wie Natalisin analysieren, die mögliche Liganden des TcGPCR41-Orthologs von Drosophila sind, und schliesslich (4) die Rolle des TcGPCR41-Orthologs bei der Aktivierung von DUOX mit genetischen Werkezeigen in Drosophila analysieren. Letztendlich versuchen wir, einen wichtigen, konservierten Signalweg des angeborenen Immunsystems in Insekten zu entschlüsseln, von dem bekannt ist, dass er auch bei entzündlichen Darmerkrankungen des Menschen eine Rolle spielt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Privatdozent Dr. Heiko Harten