mtDNA-Schädigung, angeborene Immunität und systemische Entzündung – MitoImmun

• Antragsteller: Professor David Pla Martin, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574936596

Mitochondrien sind essenzielle Organellen, die für die normale Zellfunktion und die Energieproduktion notwendig sind. Entsprechend ihrer evolutionären Herkunft enthalten Mitochondrien ihre eigene DNA (mtDNA), die für zentrale Proteine der oxidativen Phosphorylierung (OxPhos) kodiert. Die über die Zeit zunehmende Ansammlung von Mutationen und Belastungen im mitochondrialen Genom (ΔmtDNA) ist ein häufiger Prozess in vielen Geweben und gilt als eines der Kennzeichen des Alterungsprozesses. Schäden an der mtDNA entstehen meist im Rahmen normaler Zellfunktionen, beeinträchtigen die Integrität des mitochondrialen Genoms und wirken sich auf die Gewebehomöostase aus. Die klassische Sichtweise der Folgen von mtDNA-Schäden konzentriert sich auf die Einschränkung der Energieproduktion. Neuere Forschung hebt jedoch die Rolle der Mitochondrien in der Regulation der angeborenen Immunität hervor und stellt mtDNA in den Mittelpunkt der Immunkontrolle. Aufgrund ihrer Ähnlichkeit mit bakterieller DNA wird mtDNA, wenn sie außerhalb des mitochondrialen Netzwerks lokalisiert ist, von zellulären Sensorsystemen erkannt. Das Austreten von mtDNA wird als Reaktion auf Zellschäden beobachtet und löst eine spezifische Immunantwort aus. Es wird daher angenommen, dass die progressive Akkumulation zellulärer Schäden sowie die verminderte Aktivität von Reinigungsmechanismen - beides Kennzeichen der Alterung - einen systemisch-entzündlichen Zustand initiieren, der zur Gewebeschädigung beiträgt. Ziel dieses Projekts ist es, zu entschlüsseln, ob die natürliche Akkumulation von mtDNA-Veränderungen in der Leber mit der Aktivierung einer systemischen Entzündungsreaktion verbunden ist und wie sich dies auf die Integrität sekundärer Gewebe auswirkt. Wir werden untersuchen, inwieweit die Leber zur Auslösung und Verstärkung einer Immunantwort beiträgt, die eine systemische Reaktion nach sich zieht. Zudem wollen wir die Rolle der Autophagie in der zellulären Antwort auf mitochondriale oxidative Schäden analysieren - mithilfe eines optogenetischen Ansatzes sowie Leberorganoiden. Das Verständnis dieser Zusammenhänge ist entscheidend für das Verständnis altersassoziierter Syndrome und möglicher therapeutischer Interventionen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen