Bedeutung von humanem NAIP und Ipaf für die Legionella pneumophila-Infektion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die meisten Mausstämme und deren Zellen sind durch effektive angeborene Abwehrmechanismen resistent gegenüber dem intrazellulären Bakterium Legionella pneumophila. Im Gegensatz dazu sind humane Zellen empfänglich und Menschen können schwere Pneumonien nach L. pneumophila-Infektionen entwickeln. Von fundamentaler Bedeutung für die Resistenz der Mäuse sind (i) die NOD-like Rezeptoren NAIP5 und NLRC4 sowie (ii) wahrscheinlich zytosolische DNA-erkennende Rezeptoren. Wir haben die Hypothese getestet, dass funktionelle Defizite der humanen mNAIP5- und mNLRC4-Orthologe dazu beitragen, dass humane Zellen empfänglich gegenüber L. pneumophila sind. Darüber hinaus haben wir untersucht, ob der zytosolische DNA-Rezeptor DAI/ZBP1 an der Erkennung von L. pneumophila beteiligt ist. Unsere Ergebnisse zeigen, dass im Menschen ein NAIP existiert, welches in Makrophagen und Lungenepithelzellen exprimiert ist. hNAIP aktiviert zusammen mit hNLRC4 eine angeborene zell-autonome Abwehr, welche die intrazelluläre Replikation von L. pneumophila nicht verhindert aber begrenzt. Dieser Mechanismus ist abhängig von der Erkennung von bakteriellem Flagellin. Darüber hinaus produzieren L. pneumophila-infizierte humane Wirtszellen Typ I IFNs, welche autokrin einen weiteren zell-autonomen antibakteriellen Abwehrmechanismus aktivieren. Die Produktion von Typ I IFN in Wirtszellen, die mit Legionellen infiziert sind, ist abhängig vom Transkriptionsfaktor IRF3 sowie wahrscheinlich von der Erkennung von bakterieller DNA im Wirtszellzytosol. Humane Zellen exprimieren den zytosolischen DNA-Rezeptor DAI/ZBP1 in zwei Hauptvarianten, einem „full-length“ DAI und einer Variante ohne die erste Zα-Domäne (DAIΔZα). Keine der beiden DAI-Varianten scheint essentiell für die Typ I IFN-Produktion in L. pneumophila-infizierten Zellen zu sein. Zusammengefasst ergaben unsere Ergebnisse, dass humanen Wirtszellen ähnlich wie murine Zellen über verschiedene zytosolische Erkennungsmechanismen verfügen, die Legionellen erkennen und nachfolgend zell-autonome antibakterielle Abwehrmechanismen aktivieren. Die im Vergleich zu murinen Makrophagen hohe Empfänglichkeit von humanen Wirtszellen scheint wahrscheinlich nicht durch Defizite in der NAIP/NLRC4-vermittelten intrazelluläre Abwehr begründet zu sein. Um die hohe Empfänglichkeit von Menschen gegenüber L. pneumophila zu verstehen und um ggf. therapeutischen oder diagnostischen Nutzen daraus zu zielen, sind weiterführende Studien zu zell-autonomen Abwehrmechanismen gegen L. pneumophila in humanen und murinen Wirtszellen dringend notwendig.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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beta-PIX and Rac1 GTPase mediate trafficking and negative regulation of NOD2-dependent signalling. J Immunol. 2008;181:2664-71
Eitel J, Krüll M, Hocke AC, N'Guessan PD, Zahlten J, Schmeck B, Slevogt H, Hippenstiel S, Suttorp N, Opitz B
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Intracellular bacteria and cytosolic DNA activate IFNbeta responses in human cells without requiring ZBP1 (DLM-1/DAI). Cell Microbiol. 2008;10:2579-88
Lippmann J, Rothenburg S, Deigendesch N, Eitel J, Meixenberger K, Slevogt H, N'Guessan PD, Hippenstiel S, Chakraborty T, Flieger A, Suttorp N, Opitz B
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NAIP and Ipaf control Legionella pneumophila replication in human cells. J Immunol. 2008;180:6808-15
Vinzing M, Eitel J, Lippmann J, Hock AC, Zahlten J, Slevogt H, N'Guessan PD, Günther S, Schmeck B, Hippenstiel S, Flieger A, Suttorp N, Opitz B
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Role of Toll-like receptors, NOD-like receptors and RIG-I-like receptors in endothelial cells and systemic infections. Thromb Haemost. 2009;102:1103-9
Opitz B, Eitel J, Meixenberger K, Suttorp N
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Innate immune recognition in infectious and non-infectious diseases of the lung. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181:1294- 309
Opitz B, van Laak V, Eitel J, Suttorp N
