Rolle der Notch-Signaltransduktion im vaskulären Endothel für die Regulation tertiärer lymphatischer Strukturen in der Niere.

• Antragsteller: Professor Dr. Florian P. Limbourg
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 575176966

Tertiäre lymphatische Strukturen (TLS) sind induzierbare ektopische lymphatische Gewebe, die Lymphknoten ähneln und sich in parenchymalen Organen wie der Niere als Reaktion auf Verletzungen oder Krankheiten entwickeln. Ein wichtiges vaskuläres Merkmal von TLS ist ihre peri-arterielle Lage und das Vorhandensein spezialisierter hoher Endothelzellen (HEC), die in hochendothelialen Venolen (HEV) vorkommen und entscheidend an der Rekrutierung und Migration von Entzündungs- und Immunzellen beteiligt sind. Insbesondere zeigt das transkriptomische Profil von HEC eine Hochregulierung des NF-κB-Signalweges, aber eine Herunterregulierung der Aktivität des Notch-Signalwegs, eines Zellschicksalsregulators für den arteriellen EC-Phänotyp. Wir haben zuvor festgestellt, dass Mäuse mit endothelspezifischer Deletion des Notch-Signalmediators Rbpj (Rbpj EC) spontan prototypische TLS in der Niere entwickeln. EC von Notch-Mutantenmäusen zeigte eine Phänotypverschiebung von arteriellem EC zu HEC, begleitet von einer Herunterregulierung von Notch-Signalkomponenten und einer Hochregulierung der NF-κB-Signalgebung. Wir gehen davon aus, dass eine aktive Notch-Signalgebung einen arteriellen EC-Phänotyp aufrechterhält und eine HEC-Phänotypverschiebung verhindert. Wir gehen außerdem davon aus, dass entzündliche Zustände die Notch-Signalgebung herunterregulieren, was eine Voraussetzung für die Entwicklung von HEC ist, wahrscheinlich in Verbindung mit NF-κB. Wir möchten den Mechanismus untersuchen, der die Identität/Erhaltung endothelialer arterieller EC kontrolliert, und die Folgen für die HEC-Transdifferenzierung und TLS-Bildung in der Nierenhomöostase und der Reaktion auf Verletzungen. Insbesondere werden wir uns mit der Funktion spezifischer Notch-Rezeptoren und -Liganden, den anfälligen EC-Subpopulationen und der möglichen Modulation durch entzündliche Reize oder den Krankheitskontext befassen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen