Die Rolle der Interaktionen zwischen renalen Makrophagen und Epithelzellen bei der Förderung des Fortschreitens der polyzystischen Nierenerkrankung (PKD)

• Antragsteller: David Nicolas Gonilski Pacin, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 575236818

Autosomal‑dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine schwere genetische Erkrankung, die zu progressiver Zystenbildung in den Nieren, Organvergrößerung und schließlich Nierenversagen führt. Trotz ihrer Häufigkeit sind die Therapiemöglichkeiten begrenzt; Tolvaptan ist das einzige von der FDA zugelassene Medikament, das den Krankheitsverlauf verlangsamt, ihn jedoch nicht stoppt. Die molekularen Mechanismen der Zystogenese sind noch unzureichend verstanden, was die Entwicklung wirksamer Therapien behindert. Dieses Projekt untersucht den Crosstalk zwischen renalen Epithelzellen und Makrophagen (Immunzellen) bei ADPKD – einen entscheidenden, aber bislang unzureichend charakterisierten Aspekt des Krankheitsverlaufs. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass Makrophagen das Zystenwachstum verschlimmern; die zugrunde liegenden Signalwege sind jedoch unklar. Ziel des Projekts ist es, zwei grundlegende Fragen zu beantworten: 1. Wie kommunizieren renale Epithelzellen im PKD‑Kontext mit Makrophagen und verändern deren Funktion? 2. Wie tragen Makrophagen zum Krankheitsfortschritt bei und verschlimmern das Krankheitsbild? Die Aufklärung der Interaktionen zwischen Immun‑ und Epithelzellen bei ADPKD wird neuartige Einblicke in die Rolle von Entzündung und Immunmodulation bei der Zystenentwicklung liefern und durch die Fokussierung auf sekretierte Signalmoleküle neue therapeutische Zielstrukturen aufzeigen. Basierend auf diesen Fragen besteht das Hauptziel darin, die Abfolge der Ereignisse zu identifizieren und zu analysieren, über die renale Epithelzellen und Makrophagen während der PKD‑Entwicklung kommunizieren. Ich stelle die Hypothese auf, dass diese Interaktion durch Proteinsezernierung und parakrine Signalgebung gesteuert wird. Zur Prüfung dieser Hypothese verfolge ich die folgenden Ziele: Ziel 1: Analyse des Sekretoms renaler Epithelzellen und Identifikation der Proteine, die die Reprogrammierung von Makrophagen beeinflussen. Ziel 2: Bestimmung, wie reprogrammierte Makrophagen den Krankheitsfortschritt fördern. Hierfür werde ich Optogenetik, ein 3‑D‑Kokultursystem aus renalen Epithelzellen und gewebeansässigen Makrophagen eines murinen Modells, das eine humane ADPKD‑Variante nachbildet, RNA‑Seq, Durchflusszytometrie und fortgeschrittene Proteomik einsetzen. Dieser integrative Ansatz verknüpft molekulare Befunde mit immunologischen Mechanismen und bietet eine umfassendere Perspektive auf den Krankheitsverlauf. Durch das Aufklären, wie epitheliale Signale Makrophagen reprogrammieren und wie diese ihrerseits die Krankheit vorantreiben, wird diese Forschung neue Erkenntnisse zur Immunregulation bei ADPKD liefern. Die Studie wird an der Universität Bonn durchgeführt und von weltweit führender Expertise in Ziliensignalgebung, Immunologie und Massenspektrometrie profitieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle