Oligodendrozyten-Vorläuferzellen als Quelle von Neuronen durch direkte neuronale Reprogrammierung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Silvia Cappello, Ph.D.; Giacomo Masserdotti, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 575467845

Die direkte neuronale Reprogrammierung ist ein vielversprechender Weg für zellbasierte Ersatztherapien, die darauf abzielen, Neuronen zu ersetzen, die durch Neurodegeneration oder traumatischen Verletzungen verloren gegangen sind. Erreicht wird dies durch die Umwandlung lokaler, differenzierter nicht-neuronaler Zellen in funktionale Neuronen ohne, dass diese ein proliferatives und pluripotentes Stadium durchlaufen, wodurch die Möglichkeit der Bildung von Neoplasmen ausgeschlossen wird. Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs) sind im Kontext der Reprogrammierung eine noch wenig erforschte, aber sehr interessante Population als Starterzellen für eine direkte Umwandlung in funktionelle Neuronen. Tatsächlich stammen OPCs von radialen Gliazellen ab, aus denen im Laufe der Entwicklung zunächst Neuronen entstehen; sie sind im Zentralnervensystem weit verbreitet; sie können von einem glykolytischen zu einem eher oxidativen Phosphorylierungs-Stoffwechsel wechseln und im erwachsenen Gehirn vermehren sie sich sowohl im homöostatischen, als auch im krankheitsbedingten Zustand und stellen so ihren ursprünglichen Pool wieder her. Im Rahmen dieses Antrages schlagen wir vor, dass Reprogrammierungspotenzial von murinen und humanen OPCs in funktionelle Neuronen zu untersuchen, die Mechanismen zu analysieren, die dem Umwandlungsprozess zugrunde liegen, und ihr Überleben und ihre Integration in einer komplexen 3D-Umgebung, nämlich in Organoiden, zu analysieren. Dies beinhaltet die molekulare Analyse der Zellen, die die Umwandlung durchlaufen, einschließlich Transkriptions- und Chromatinveränderungen, aber auch der neu entstandenen Neuronen, um ihre endgültige neuronale Identität zu untersuchen. Die Transplantation von humanen iPSCs gewonnenen OPCs-iNs wird es ermöglichen zu bewerten, ob solche induzierten Neuronen einen reiferen Phänotyp entwickeln, wenn sie in der komplexen 3D-Hirnorganoid-Umgebung ausgesetzt werden. Schließlich wird der Vergleich der im Rahmen dieses Projekts gewonnenen Daten mit Daten, die kürzlich für die direkte Reprogrammierung von Astrozyten zu Neuronen beim Menschen erstellt wurden, Repro allgemeine und spezifische Reprogrammierungsprinzipien identifizieren, die mit bestimmten Starterzellen oder einem definierten neuronalen Subtyp assoziiert sind. Innerhalb des Projektes wollen wir Mechanismen identifizieren, die der direkten Umwandlung von Gliazellen in funktionelle Neuronen zugrunde liegen, um das Reprogrammierungspotenzial von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen zu entschlüsseln und so wichtige Grundlagen für weitere translationale Ansätze für den Ersatz von Neuronen im zentralen Nervensystem zu erarbeiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen