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Projekt
Die Rolle neuronaler β₂-adrenerger Rezeptoren bei der Regulation der nicht-kanonischen Autophagie in vivo
Antragstellerin
Anna Karpova, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447288260
Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass neuronale Autophagie über ihre kanonische degradative Funktion hinausgeht und als integrative Plattform sowohl für den Abbau als auch für die intrazelluläre Signalübertragung fungiert. Ein Beispiel dieser dualen Funktion ist das Signalamphisom – ein hybrides Organell, das durch die Fusion von Autophagosomen mit späten Endosomen entsteht. Während des retrograden axonalen Transports unterstützen Amphisomen die lokale Signalübertragung an en-passant präsynaptischen Freisetzungsstellen und modulieren die Neurotransmission. Nach Erreichen des Somas fusionieren die Amphisomen typischerweise mit Lysosomen und bilden Autolysosomen. Alternativ, unter Bedingungen, in denen das endo-lysosomale System beeinträchtigt ist, können Neuronen eine nicht-kanonische Form der sekretorischen Autophagie aktivieren. Eine faszinierende und bisher wenig untersuchte Fragestellung ist, wie Neuronen des Locus coeruleus – die metabolisch am stärksten belasteten Nervenzellen die auch die besonders anfällig für Degeneration sind – ihre Proteostase im Zusammenhang mit ihrer Aktivität aufrechterhalten. Unsere übergeordnete Hypothese ist, dass die außergewöhnliche Komplexität der axonalen Verzweigungen der LC-Neuronen, zusammen mit Volumentransmission und erhöhtem metabolischem Bedarf, zur Entwicklung alternativer, nicht-kanonischer Autophagie geführt hat, die eine autokrine Aktivierung β-adrenerger Rezeptoren beinhalten. In diesem Projekt wollen wir untersuchen, wie β₂-AR-signalisierende Amphisomen zur präsynaptischen Signalübertragung in LC-Neuronen beitragen und wie sie gleichzeitig die Entfernung von intrazellulärem Cargo durch Auslagerung des lysosomalen Abbaus an benachbarte Neuronen ermöglichen. Diese Fragestellung soll durch eine Kombination aus zellbiologischen und biochemischen In-vitro-Analysen, viraler Transgenese, konformationellen Biosensoren auf Basis von Einzel-Domänen-Antikörpern, CRISPR-Cas9-Technologie, In-vivo-Optogenetik, Chemogenetik, hochauflösender Bildgebung sowie Zwei-Photonen-In-vivo-Mikroskopie durch ein transkranielles Fenster beantwortet werden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
