Untersuchung der Struktur-Wirkungsbeziehung antimikrobieller Peptide zur Verbesserung ihrer Wirksamkeit für selektive therapeutische Anwendungen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Daniel Friedrich; Professorin Dr. Ines Neundorf
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 575619215

Antimikrobielle Resistenzen zählen zu den gravierendsten Bedrohungen für die globale Gesundheit. Besonders kritisch ist die zunehmende Verbreitung multiresistenter Pathogene wie Neisseria gonorrhoeae und der ESKAPE-Erreger. Die nachlassende Wirksamkeit konventioneller Antibiotika und die schleppende Entwicklung neuer Wirkstoffe verdeutlichen den dringenden Bedarf an innovativen antimikrobiellen Strategien mit hoher Wirksamkeit und Selektivität. In diesem Kontext gelten antimikrobielle Peptide (AMPs) als vielversprechende Wirkstoffklasse, da ihre membranaktiven Mechanismen klassische Resistenzentwicklungen umgehen. Die Translation in die klinische Anwendung wird jedoch bislang durch geringe Stabilität, eingeschränkte Selektivität und proteolytische Abbaubarkeit erschwert. Aufbauend auf unseren Vorarbeiten verfolgt unser Projekt das Ziel, neuartige AMPs mit gezielter Wirksamkeit gegen N. gonorrhoeae zu entwickeln. Das zellpenetrierende Peptid sC18 diente dabei als Ausgangsstruktur, deren Aktivität durch gezielte Aminosäureaustausche und strukturelle Versteifung deutlich gesteigert werden konnte. Ein besonders aktives Derivat – Peptid 8A – wurde aus dem verkürzten Analogon RL-8 abgeleitet und mittels triazolyl-vermittelter Brückenbildung stabilisiert. Es zeigte ausgeprägte antimikrobielle Aktivität, die wir auf seine α-helikale Struktur und spezifische molekulare Oberflächeneigenschaften zurückführen konnten. Mittels hochauflösender NMR-Spektroskopie konnten wir eine Korrelation zwischen Helizität, Oberflächenladung und Aktivität belegen. Ziel des Projekts ist die systematische Modifikation des RL-8/8A-Gerüsts zur Generierung einer fokussierten Bibliothek von 40–50 Peptidanaloga. Geplant ist der Einbau natürlicher und unnatürlicher Aminosäuren zur gezielten Steuerung von Hydrophobizität, Ladungsverteilung und struktureller Stabilität. Der α-helikale Charakter soll durch triazolyl-basierte Brückenelemente oder alternative Klammerstrategien erhalten bleiben. Die neuen Peptide werden mittels lösungs- und festkörperbasierter NMR-Spektroskopie, mikrobiologischer Aktivitätstests und biophysikalischer Analysen der Interaktion mit Membranen charakterisiert. Drei zentrale Ziele leiten das Projekt: (1) Aufklärung der Membranerkennung durch Peptid 8A und Varianten; (2) Steigerung der antimikrobiellen Wirksamkeit durch rationale Sequenzmodifikation; (3) Erhöhung der bakteriellen Selektivität gegenüber N. gonorrhoeae bei gleichzeitiger Minimierung der Zytotoxizität. Ein iteratives Design-Screening-Optimierungsverfahren soll zur Identifizierung potenter Leitstrukturen führen. Die Kooperation der Arbeitsgruppen Friedrich und Neundorf vereint Expertise in Peptidsynthese, strukturbiologischer NMR und Zellbiologie. Ihre Verknüpfung bietet eine exzellente Grundlage für die Entwicklung neuartiger AMP-basierter Wirkstoffe zur gezielten Behandlung der Gonorrhoe und darüber hinaus zur Bekämpfung antimikrobieller Resistenzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Italien
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Andreas Klatt; Professor Rasmus Linser, Ph.D.; Professorin Dr. Berenike Maier
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professorin Dr. Anna Maria Papini; Professor Dr. Paolo Rovero