Entschlüsselung der Regulierung der T- und B-Zell-Immunfunktion über die Resolvin D2-GPR18-Achse bei Atherosklerose

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sabine Steffens
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 575688749

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache, wobei die Atherosklerose - eine chronische Entzündung der Arteriengefäße - die wichtigste zugrunde liegende Pathologie ist. Obwohl in jüngster Zeit Fortschritte bei der Entwicklung entzündungshemmender Therapien für die koronare Herzkrankheit erzielt wurden, gibt es nach wie vor Probleme im Hinblick auf die Spezifität und die Nebenwirkungen. Somit besteht weiterhin Bedarf für neue therapeutische Targets. Unsere Forschung konzentriert sich auf entzündliche Lipidmediatoren und ihre Rezeptoren, einschließlich des endogenen Liganden des Orphan-G-Protein-gekoppelten Rezeptors GPR18, Resolvin D2 (RvD2). Obwohl GPR18 mit schützenden Funktionen in Makrophagen während der Atherosklerose in Verbindung gebracht wird, weisen transkriptomische Daten darauf hin, dass seine Expression vorwiegend in T- und B-Lymphozyten stattfindet. Die Funktion der RvD2-GPR18-Achse in diesen adaptiven Immunzellen ist jedoch noch weitgehend unbekannt. In Vorarbeiten für diesen Antrag haben wir die Expression von GPR18 in den follikulären Zonen der Milz und in perivaskulären lymphatischen Clustern bestätigt, was auf ihre Bedeutung für die adaptive Immunität hinweist. Zudem zeigen unsere vorläufigen Ergebnisse in Apoe-/-Gpr18-/--Mäusen vermehrte Plaquebildung, eine veränderte Follikelstruktur in Milzen und erhöhte IgM- und IgG-Spiegel im Plasma, was darauf hindeutet, dass GPR18 als negativer Schalter der B- und T-Zellaktivierung bei Atherosklerose wirkt. Unser Projekt zielt darauf ab, die Rolle von GPR18 bei der adaptiven Immunität während der Atherosklerose zu klären. Dazu werden wir (1) die GPR18-Expression in Immunzellsubtypen in humanen und murinen atherosklerotischen Gefäßen im Detail untersuchen, (2) die GPR18 Signalwege in Lymphozyten aufklären und (3) die Auswirkungen eines globalen und lymphozytären GPR18-Knockouts in murinen Modellen charakterisieren. Mit diesen Untersuchungen erhoffen wir uns, den lymphozytären RvD2-GPR18 Signalweg als vielversprechendes therapeutisches Ziel für die Modulation adaptiver Immunantworten bei Atherosklerose zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen