Adulte Pankreas-Zentroazinarzellen als Ursprungszellen von PDAC und die Schlüsselrolle eines Stoffwechselregulators im Transformationsprozess

• Antragsteller: Professor Anthony Gavalas, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 575882142

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) steht für über 90 % aller Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs und gehört zu den tödlichsten Krebsarten, auch weil es aufgrund seiner Asymptomatik und des Fehlens früher molekularer Marker häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird. Aktivierende Kras-Mutationen (Kras*) sind in mehr als 90 % der PDAC-Fälle das auslösende Ereignis. Aktuelle Fortschritte bei der pharmakologischen Inaktivierung von Kras* geben neue Hoffnung, aber kombinatorische Behandlungen würden noch bessere Aussichten ermöglichen. Die Ursprungszellen des PDAC bleiben unbekannt, was die Versuche behindert, frühe molekulare Marker der Krankheit zu identifizieren und die grundlegenden molekularen Mechanismen der transformierten sich vermehrenden Zellen verstehen. Wir schlagen vor, dass adulte, mitotisch aktive Vorläuferzellen, die bereits Kras exprimieren, als Ursprungszellen in Frage kommen. Frühere Arbeiten in unserem Labor haben gezeigt, dass Aldh1b1-exprimierende zentroazinäre Zellen (CACs) diese Kriterien erfüllen. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass ein funktionelles Aldh1b1 in einem PDAC-Mausmodell für die Entwicklung der Krankheit notwendig ist. Um zu evaluieren, ob PDAC von diesen Zellen ausgehen kann und welche Rolle die Aldh1b1-Funktion dabei spielt, haben wir mehrere neue Mauslinien erzeugt und validiert. Vorläufige Experimente deuten darauf hin, dass die gezielte Expression von Kras* in Aldh1b1+ CACs zu Neoplasien führt und dass isolierte, in vitro expandierte, Kras* / Aldh1b1 exprimierende CACs nach orthotopische Transplantation in Nu/Nu-Mäuse zu Neoplasien führen. Wir planen, die Potenz dieser Zellen bei der Entstehung von Neoplasien und schließlich von PDAC quantitativ zu bewerten, indem wir die gezielte Expression von Kras* in CACs in Abwesenheit und Anwesenheit von Pankreatitis sowie die Transplantation von in vitro expandierten CACs verwenden. Um die zellautonome Notwendigkeit von Aldh1b1 bei der PDAC-Initiierung zu beurteilen, werden wir Aldh1b1 eliminieren und gleichzeitig die Kras*-Expression in den CACs induzieren. Auf mechanistischer Ebene werden wir die frühen metabolischen Auswirkungen, einschließlich des Spiegels reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), der Kras*-Expression in den CACs bestimmen und fragen, inwieweit Aldh1b1 die Kras*-abhängige metabolische Umprogrammierung vermittelt und den ROS-Spiegel mildert, um die Expansion der Kras*-transformierten Zellen und die PDAC-Entwicklung zu ermöglichen. Schließlich werden wir die frühen Auswirkungen der Kras*-Expression auf das Transkriptom und das Epigenom der CACs analysieren und die Rolle von Aldh1b1 dabei bewerten. Durch die Kombination dieser Experimente sollen regulatorische Netzwerke identifiziert werden, die potenzielle Ziele für PDAC-Therapien sein könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen