Parakrine Mechanismen bei glykolytischer Dysfunktion im distalen Tubulus: Eine neue Ursache für proximale Tubulopathie

• Antragstellerin: Dr. Vera Anna Kulow
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 575886499

Das ursprünglich als Erythrozyten-spezifisch geltende Enzym 2,3-Bisphosphoglyceratmutase (BPGM), bekannt für seine Rolle in der Sauerstofffreisetzung über 2,3-BPG, zeigt eine bislang unbekannte Funktion in der Niere. Analysen identifizierten eine konstitutive sowie stressinduzierte Expression von BPGM in verschiedenen Modellen (Murin und Human) akuter und chronischer Nierenschädigung, einschließlich diabetischer Nephropathie und Nierenzellkarzinom. Ein tubulusspezifisches, induzierbares Bpgm-Knockout-Mausmodell (Bpgm-KO) offenbarte, dass der Verlust von BPGM im distalen Tubulus überraschenderweise eine frühe Schädigung im proximalen Tubulus (PT) auslöst – begleitet von Dedifferenzierung, metabolischer Reprogrammierung, Inflammation und beginnender Fibrose. Proteomische und computergestützte Analysen, unterstützt durch in vitro-Daten, zeigen, dass BPGM als negativer Regulator der Glykolyse wirkt. Sein Verlust führt zu gesteigerter Glukoseaufnahme, Laktatproduktion und Ablagerung von Advanced Glycation End Products (AGEs) in distalen Tubuli, welche in enger räumlicher Nähe zu geschädigten PT-Abschnitten auftreten. Parallel zeigt sich eine erhöhte Expression des AGE-Rezeptors RAGE sowie eine Aktivierung inflammatorischer Signalwege inklusive NF-κB-Expression in Immun- und Epithelzellen. Die Ergebnisse deuten auf eine bislang unbeschriebene parakrine Signalachse vom distalen zum proximalen Nephron hin – ein bisher unbeachteter Aspekt der intrarenalen Kommunikation. Ziel des geplanten Forschungsaufenthalts bei Prof. Dr. Ina M. Schiessl (Universität Aarhus) ist die Aufklärung der molekularen und zellulären Mechanismen dieser distalen-zu-proximalen Signalübertragung im Nephron. Im Fokus steht dabei die Rolle von BPGM und der glykolytischen Aktivität für tubuläre Resilienz unter Stressbedingungen. Dies soll mittels serieller intravitaler Zwei-Photonen-Mikroskopie, funktioneller Tests im AKI-Modell sowie tiefgreifender molekularbiologischer Analysen erfolgen. Ziel ist die Identifikation eines neuartigen, relevanten Pathomechanismus im Tubulussystem der Niere. Die spezifischen wissenschaftlichen Ziele gliedern sich in zwei Hauptarbeitspakete: 1. Entschlüsselung dynamischer Mechanismen einer distalen-zu-proximalen parakrinen Kommunikation bei tubulärer Schädigung (Arbeitspaket I – Aufklärung der Kinetik des Bpgm-KO vermittelten Schadens mithilfe der Zwei-Photonen-Mikroskopie). 2. Untersuchung der Resilienz und Stressantwort Bpgm-defizienter Nephrone bei akuter Nierenschädigung (AKI) (Arbeitspaket II – Funktionelle Analyse des Bpgm-KO im Modell der Ischämie-induzierten akuten Nierenschädigung).

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Dänemark
• Gastgeberin: Professorin Dr. Ina Maria Schießl, Ph.D.