Inhibition des p21-Signalwegs in T-Zellen als neuer Therapieansatz bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

• Antragsteller: Professor Maximilian Waldner, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 576091664

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) führen zu einer schubweisen Entzündung des Verdauungstrakts mit schweren Symptomen und Komplikationen. Die pathologische Grundlage der CED ist eine gestörte Epithelbarriere, welche zur Einwanderung pathogener Keime in die Darmwand führt, wodurch eine anhaltende Aktivierung von Immunzellen ausgelöst wird. Unter diesen gelten besonders T-Zellen als entscheidend für die Aufrechterhaltung der chronischen Entzündung. Entsprechend richten sich aktuelle Therapien der CED häufig gegen die T-Zell-Antwort, z.B. durch die Hemmung von Zytokinen, chemotaktischen Faktoren oder Adhäsionsmolekülen. Leider sprechen nicht alle Patienten auf die verfügbaren Therapien an. Daher werden neue Therapieformen dringend benötigt. Ein vielversprechendes Konzept ist die Induktion dysfunktionaler T-Zell-Stadien wie Exhaustion (Erschöpfung) und Seneszenz. In unseren vorherigen Studien konnte wir in murinen Modellen des kolorektalen Karzinoms (KRK) zeigen, dass eine Hemmung des p21-Signalwegs in T-Zellen zur vermehrten Entwicklung erschöpfter T-Zellen und einer verminderten Effektorfunktion führt. Beim humanen KRK war eine erhöhte Expression von p21 in T-Zellen mit einem verbesserten Überleben assoziiert. Neben dem KRK konnten wir in den Voruntersuchungen zu diesem Projekt zeigen, dass p21 auch in mukosalen T-Zellen bei Patienten mit CED exprimiert wird. Erste funktionelle Untersuchungen zeigen, dass p21-defiziente Mäuse im Vergleich zu Kontroll-Tieren in der TNBS-induzierten Colitis weniger Entzündung entwickeln. Die p21-Defizienz war dabei mit einer verminderten Anzahl CD4+ und CD8+ Gedächtnis-T-Zellen sowie einer verminderten Expression pro-inflammatorischer Zytokine assoziiert. Basierend auf unsere Vordaten stellen wir die Hypothese auf, dass p21 in T-Zellen eine wichtige Rolle für die Aufrechterhaltung der mukosalen Entzündung spielt und eine Hemmung des p21-Signalwegs durch die Induktion erschöpfter T-Zellen eine neue Therapieoption bei CED darstellt. Um diese Hypothese zu überprüfen, werden wir die Expression von p21 in verschiedenen T-Zell-Subtypen bei humanen CED und murinen Modellen der akuten und chronischen Colitis untersuchen. Anschließend werden wir den Einfluss des p21-Signalwegs mit Hilfe von p21-defizienten Mäusen auf die Entwicklung von Effektor-/Gedächtnis-T-Zellen, die Migration und den Metabolismus von CD4+ und CD8+ T-Zellen in murinen Modellen der Colitis funktionell untersuchen. Um einen möglichen Therapieeffekt einer p21-Inhibiton in T-Zellen bei CED zu untersuchen, werden wir anschließend den Einfluss einer medikamentösen Hemmung des p21-Signalwegs auf die T-Zell-Funktion bei mukosalen Entzündungen untersuchen. Zusammenfassend wird das vorgeschlagene Projekt zu einem besseren Verständnis der funktionellen Bedeutung des p21-Signalwegs in T-Zellen im Rahmen mukosaler Entzündungen beitragen und die Grundlage für neue Therapie der CED basierend auf der Induktion dysfunktionaler T-Zellen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen