Zelluläre und molekulare Mechanismen der Bildung und Funktion von ektopischen lymphoiden Follikeln in der ZNS Autoimmunität

• Antragstellerin: Dr. Anneli Peters
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 576148600

Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch selbstreaktive T-Helferzellen (Th-Zellen), insbesondere Th1- und Th17-Effektorzellen, vorangetrieben wird, welche Gewebeentzündung, Demyelinisierung und axonale Schäden verursachen. Darüber hinaus spielen B-Zellen eine wichtige Rolle, was eindrucksvoll durch die Wirksamkeit von B-Zell-depletierenden Therapien belegt wird. Die Mechanismen, durch die B-Zellen zur Pathogenese und zum Fortschreiten der Erkrankung beitragen, sind jedoch nicht vollständig geklärt. Bei etwa der Hälfte der MS-Betroffenen kann eine Ansammlung von B-Zellen in ektopischen lymphoiden Follikeln (eLFs) im ZNS nachgewiesen werden. Die Präsenz von meningealen eLFs ist mit Schub-unabhängiger Progression assoziiert, und korreliert mit aggressiveren Krankheitsverläufen sowie mit Schäden im benachbarten kortikalen Gewebe. Um mechanistische Einblicke in die zellulären Prozesse innerhalb von eLFs zu gewinnen, verwenden wir das Th17-Adoptivtransfer-Modell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (Th17-AT-EAE), welches sich durch die Bildung vieler großer eLFs unter den Hirnhäuten auszeichnet. Unsere jüngsten Arbeiten zeigen, dass T- und B-Zellen in eLFs langlebige Kontakte ausbilden, was sowohl zur Aktivierung / Reifung von B-Zellen, als auch zur Reaktivierung von autoreaktiven T-Zellen und zur Aufrechterhaltung ihres proinflammatorischen Zytokinprofils führt. Th17-Zellen initiieren die Bildung von eLFs in den Hirnhäuten, wo sie zunächst mit Gewebezellen und Immunzellen (Nicht-B-Zellen) interagieren, was wiederum zur Rekrutierung und Organisation von B-Zellen in reifenden eLFs führt, wo T- und B-Zellen intensiv interagieren und aktiviert werden. Nachdem wir diese Eckpfeiler definieren konnten, möchten wir nun wichtige offene Fragen zu den Mechanismen der eLF-Bildung und -Funktion beantworten. In diesem Forschungsprojekt werden wir unser Th17-AT-EAE-Modell einsetzen, um die zellulären und molekularen Mechanismen zu untersuchen, die für die Bildung und Organisation von eLFs in verschiedenen Entwicklungsstufen verantwortlich sind. Wir werden die Antigene charakterisieren, die von verschiedenen Zelltypen in eLFs präsentiert werden, und den Mechanismus der autoreaktiven T-Zell-Aktivierung, sowie Spezifitäten und klonale Expansion von autoreaktiven Lymphozyten in eLFs bestimmen. Um die Übertragbarkeit unserer Ergebnisse auf die Multiple Sklerose zu untersuchen, werden wir eLF-positives ZNS-Gewebe von MS-Betroffenen mittels einer kombinierten Bildgebungs- und räumlichen Transkriptomik-Methode analysieren. Das vorgeschlagene Forschungsprogramm wird mechanistische Einblicke liefern, wie eLFs autoimmune Entzündung im ZNS sowohl im Mausmodell als auch bei der humanen Erkrankung kontinuierlich vorantreiben. Dabei werde wir auch Signalwege identifizieren, die in Zukunft therapeutisch genutzt werden könnten, um die Aktivierung autoreaktiver Lymphozyten in diesen Strukturen zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen