Neubewaffnung von T-Zellen gegen herausfordernde Tumormikromilieus

• Antragsteller: Dr. Moritz Reichert
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 576169509

Immuntherapien haben die Behandlung vieler maligner Erkrankungen revolutioniert, aber ihre Wirksamkeit wird häufig durch immunsuppressive Tumormikromilieus limitiert, die die T-Zell-Funktion einschränken und eine effektive Elimination von Krebszellen verhindern. Calreticulin-mutierte (mutCALR) myeloproliferative Neoplasien (MPNs) stellen ein ideales Modellsystem zur Untersuchung dieser Einschränkungen dar und bieten eine einzigartige therapeutische Gelegenheit, da sie ein Krebs-Neoantigen direkt auf der Zelloberfläche krankheitsverursachender Stammzellen exprimieren. Dies macht sie zu einem attraktiven Ziel für Immuntherapien, welche neuerdings in klinischen Studien untersucht werden, einschließlich monoklonaler Antikörper, bispezifischer T-Zell-Aktivatoren und bald CAR-T-Zellen. Die myelofibrotische Knochenmarknische stellt jedoch erhebliche Herausforderungen für Immuntherapien dar, die mit ausgeprägter Knochenmarksentzündung und -fibrose Barrieren für Immunkontrolle schafft. Zusätzlich können immunsuppressive Moleküle wie TGF-ß und Galectin-1 sowie insuffiziente lymphoide Unterstützungsfaktoren T-Zell-abhängige Therapien beeinträchtigen. Dieses Projekt wird: (1) systematisch die immunregulatorischen Eigenschaften des mutCALR-Tumormikromilieus mittels multi-omischer Einzelzellanalyse von Patientenproben charakterisieren; (2) eine neuartige humane Knochenmark-Organoid-Plattform zur Evaluation gezielter Immuntherapien in krankheitsrelevanten Gewebeumgebungen weiterentwickeln; und (3) Strategien zur Neutralisation Galectin-1-vermittelter CAR T-Zell-Suppression testen. Das Organoid-Modell wird die räumliche Visualisierung therapeutischer Penetration, T-Zell-Ziel-Bindung und die Konsequenzen der Zielzell-Abtötung auf gesunde hämatopoetische Stammzellen und Knochenmarkstroma ermöglichen. Die Ergebnisse werden mechanistische Einblicke zur Überwindung tumormikromilieubedingter Immunresistenz liefern und konkrete Strategien für verbesserte MPN-Immuntherapien aufzeigen. Das etablierte humane Knochenmarksmodell bietet eine präklinische Plattform, die sowohl das Ziel der Reduktion von Tierversuchen unterstützt als auch patientennähere Testverfahren in der Entwicklung von Immuntherapien ermöglicht. Dieses Stipendium wird meine klinische Ausbildung und Forschungserfahrung ergänzen und es mir ermöglichen, ein Forschungsprojekt in einem Forschungsumfeld von Weltklasse zu entwickeln, modernste Techniken zu erlernen und internationale Netzwerke aufzubauen. Diese Grundlage wird mich in die Lage versetzen, in Zukunft eine unabhängige Forschungsgruppe zu etablieren, in der ich klinische und laborbasierte Entdeckungen verknüpfen möchte, mit dem Ziel, Immuntherapien für myeloische Erkrankungen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeberin: Professorin Bethan Psaila