Targeting der Onkoprotein-snoRNA-Interaktion bei akuter myeloischer Leukämie

• Antragsteller: Fengbiao Zhou, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 576311522

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive hämatologische Erkrankung mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von unter 30 %. In etwa 35 % der Fälle liegt eine somatische Mutation im Gen NPM1 (Nucleophosmin 1) vor, die zu einer abnormen zytoplasmatischen Lokalisation des Proteins (NPM1c) führt. Physiologisch ist NPM1 überwiegend im Nukleolus lokalisiert und erfüllt zentrale Funktionen in der Ribosomenbiogenese, DNA-Replikation, Zentrosomenduplikation und im Histon-Chaperoning. Diese vielfältigen Funktionen beruhen auf seiner Fähigkeit, zwischen Zellkompartimenten zu pendeln. Durch NPM1-Mutationen werden entscheidende Tryptophanreste im C-Terminus verändert, wodurch das nukleoläre Lokalisationssignal verloren geht. Dies beeinträchtigt die Interaktion mit nuklearen Partnern und stört Prozesse wie Apoptose, DNA-Reparatur und Differenzierung. Zudem kann NPM1c neuartige Funktionen entwickeln, etwa Chromatinbindung und Aktivierung onkogener Transkription. Wie diese Verlust- und Zugewinnfunktionen zur Leukämogenese beitragen, ist noch unklar. NPM1 besitzt RNA-Bindedomänen, die auch im mutierten Protein erhalten bleiben. Die Rolle von NPM1c–RNA-Interaktionen in der Leukämieentwicklung ist bislang nicht untersucht. Um dies zu klären, führten wir eCLIP-Experimente durch, um das RNA-Interaktom von Wildtyp- und NPM1c-Protein zu bestimmen. Dabei wurden C/D-Box-snoRNAs als Hauptbindungspartner von NPM1c identifiziert. Frühere Arbeiten unserer Gruppe zeigten, dass diese snoRNAs in Leukämiestammzellen angereichert und funktionell wichtig sind. Unsere funktionellen Studien zeigen, dass das Entfernen der snoRNA-Bindedomäne die leukämogene Funktion von NPM1c stark beeinträchtigt. Auch die Depletion einzelner NPM1c-assoziierter snoRNAs reduzierte die Selbsterneuerung NPM1c-mutierter AML-Zellen, jedoch nicht die von Wildtyp-Zellen. Diese Daten weisen auf eine funktionelle Bedeutung der NPM1c–snoRNA-Interaktion hin. Ziel des Projekts ist es: 1. die Rolle der NPM1c–snoRNA-Interaktion in der Leukämogenese funktionell zu charakterisieren, 2. die molekularen Mechanismen dieser Interaktion zu untersuchen, und 3. das therapeutische Potenzial einer gezielten Hemmung durch snoRNA-spezifische, mit Locked Nucleic Acids (LNAs) modifizierte Antisense-Oligonukleotide zu evaluieren. Langfristig soll das Projekt neue Einblicke in RNA-gesteuerte onkogene Prozesse bei AML liefern und neue Therapieansätze für NPM1-mutierte Leukämien erschließen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen