Funktionelle Rolle der MALT1 Paracaspase in Zellen der angeborenen Immunantwort

• Antragsteller: Dr. Thomas O' Neill, Ph.D.; Professor Dr. Caspar Ohnmacht
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 576480600

Der NF-kappaB Signalweg beruht auf MALT1, welcher als ein Signaladaptor die NF-kappaB Aktivierung durch die Rekrutierung der E3 Ligase TRAF6 induziert. Parallel dazu katalysiert die MALT1 Protease Aktivität die Spaltung von Substraten, um die Aktivierung der Zelle zu erhöhen. Eine zuvor von uns generierte Mauslinie (Malt1 TBM) mit gezielter ‚Missense‘ Mutationen an der MALT1-TRAF6 Interaktionsfläche zeigte eine defekten Antigen-getriebene NF-kappaB Aktivierung und führte gleichzeitig zu einer chronischen MALT1 Protease Aktivität in Lymphozyten. Unsere Ergebnisse zeigten weiterhin, dass die MALT1 Paracaspase in ruhenden Zellen durch TRAF6 in einem inaktiven Zustand gehalten werden, um die Immunaktivierung durch schwache, tonische Signale und dessen Freisetzung als Protease ohne Antigen-getriebene Aktivierung zu verhindern. Mit der TBM-Mauslinie sollen nun die Funktion und mögliche Substrate von MALT1 in Zellen des angeborenen Immunsystems untersucht werden. Daher haben wir die chronisch aktive MALT1 Paracaspase selektiv in CD11c-positiven Zellen wie Dendritische Zellen (DCs) durch die Generierung einer Malt1 TBM-DC Mauslinie exprimiert. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass die MALT1-TAF6 Interaktion und die MALT1 Protease Aktivität essenziell für DCs sind, da ein Verlust dieser Interaktion bemerkenswerterweise ausreicht, um spontan einen markanten inflammatorischen Phänotyp zu induzieren. Daher werden wir den Phänotyp der Malt1 TBM-DC Tiere im Detail untersuchen, inklusive extensiver Immunphänotypisierung sowie der ex vivo Analyse myeloider Zellpopulationen. Kürzlich konnten wir in Tieren mit einer selektiven Deletion von RelB in DCs einen ähnlichen Immunphänotyp wie in Malt1 TBM-DC Tieren beschreiben. Dies deutet darauf hin, dass die MALT1 Paracaspase Aktivität und die Spaltung von RelB zu dem inflammatorischen Phänotyp von Malt1 TBM-DC Tieren beiträgt. Daher haben wir eine neue, genetisch veränderte Mauslinie generiert, in welcher RelB insensitiv für die Spaltung durch MALT1 ist (RelB Mins). Interessanterweise zeigen erste Analysen der RelB Mins Tiere bereits im steady state Veränderungen im Verhältnis von cDC1/cDC2 und Treg Populationen in verschiedenen Organen. Mit dieser Linie werden wir die Bedeutung der MALT1-abhängigen Spaltung von RelB in Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems untersuchen. Ferner werden wir die RelB Mins Mutation spezifisch in DCs exprimieren, um zell-intrinsische und -extrinsische Effekte der Inhibition der RelB Spaltung zu unterscheiden, sowie RelB Mins und Malt1 TBM Tiere verpaaren, um den Beitrag der chronischen RelB Spaltung für den Malt1 TBM Phänotyp zu bestimmen. Unsere vorläufigen Ergebnisse in Malt1 TBM Tieren deuten stark darauf hin, dass die enge Regulation von MALT1 in Zellen des angeborenen Immunsystems signifikant zur Immunhomöostase beitragen. Die Ergebnisse dieser Studien werden entscheidende Bedeutung für unser Verständnis zur Rolle von MALT1 in DCs und Immunhomöostase bringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Australien
• Kooperationspartner: Professor Dr. Michael P. Menden, Ph.D.