Die LETM1-TMBIM5-Achse: Ein regulatorisches Netzwerk, das die mitochondriale Ion-Homöostase mit der kardialen Stressanpassung und Proteostase verbindet

• Antragsteller: Professor Dr. Axel Methner; Privatdozent Ashraf Rangrez, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 576557360

Mitochondriale Dysfunktion ist ein zentraler Treiber der Herzinsuffizienz, dennoch sind die molekularen Mechanismen, die die mitochondriale Homöostase unter kardialer Belastung regulieren, unvollständig verstanden. LETM1 (Leucine Zipper and EF-Hand Containing Transmembrane Protein 1), ein hochkonserviertes Protein der inneren Mitochondrienmembran, fungiert als K⁺/H⁺- und Ca²⁺/H⁺-Austauscher und ist essentiell für die mitochondriale Biogenese. Trotz seiner Assoziation mit dem Wolf-Hirschhorn-Syndrom, das angeborene Herzfehler aufweist, wurde LETM1s Rolle in der Herzphysiologie nie systematisch untersucht. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass LETM1 bei ischämischer Kardiomyopathie stark hochreguliert ist und dass kardiomyozytenspezifische Deletion von Letm1 embryonale Letalität verursacht, was seine essentielle Rolle in der Herzentwicklung demonstriert. Sowohl Gewinn als auch Verlust der LETM1-Funktion beeinträchtigen schwerwiegend die mitochondriale oxidative Phosphorylierung und lösen Caspase-abhängige Apoptose aus. Bemerkenswert ist, dass die bedingte Deletion von Letm1 im Erwachsenenalter zunächst kardiale Dysfunktion verursacht, sich aber mit der Zeit erholt, einhergehend mit der Hochregulation von TMBIM5, einem mitochondrialen Ca²⁺/H⁺-Austauscher, der direkt mit LETM1 und der m-AAA-Protease AFG3L2 interagiert. Diese Erholung deutet darauf hin, dass TMBIM5 den LETM1-Verlust durch überlappende Rollen in der mitochondrialen Ionenhomöostase und Proteostase funktionell kompensieren kann. Dieses Projekt wird die erste umfassende Analyse der LETM1-TMBIM5-Regulationsachse in der kardialen Pathophysiologie liefern und definieren, wie dieses Netzwerk mitochondrialen Ionentransport mit Proteinqualitätskontrollmechanismen koordiniert. Durch die Aufklärung dieser Interaktionen zielen wir darauf ab, neue therapeutische Ziele für ischämische Herzerkrankungen und mitochondriale Kardiomyopathien zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen