Funktionelle Rolle des Verlusts des Chromosomenlokus 9p21.3 bei der malignen Transformation zum anaplastischen Schilddrüsenkarzinom

• Antragstellerin: Dr. Julia Maier
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 576570573

Anaplastische Schilddrüsenkarzinome (ATC) gehören zu den aggressivsten Tumoren überhaupt, mit einer medianen Überlebenszeit der Patient*innen von lediglich sechs Monaten. ATCs können sich aus bereits bestehenden papillären Schilddrüsenkarzinomen (PTC) entwickeln, indem sie spezifische genetische Veränderungen erwerben. Unser Labor hat das Ziel zu verstehen, welche Mechanismen in Zellen, die eine ATC-Transformation durchlaufen, an- bzw. abgeschaltet werden, um letztlich bessere Behandlungen zu entwickeln. Die meisten genetischen Veränderungen in Krebszellen sind Punktmutationen, d. h. Änderungen in der Abfolge der DNA-Buchstaben. Hier untersuchen wir jedoch eine andere Art von Defekten, die als Kopienzahlveränderungen (CNA) bekannt sind. CNAs beinhalten keine Änderung des genetischen Alphabets, sondern eine veränderte Gendosierung. Wir konzentrieren uns auf eine große CNA, die das Chromosom 9 betrifft, bekannt als chr9p21del, deren Folge der vollständige Verlust einer Reihe von Genen ist. Chr9p21del ist die häufigste CNA in verschiedenen Krebsarten und tritt bei hochaggressiven ATCs deutlich häufiger auf als bei den meist indolenten PTCs (40 % vs. 2 %). Wir werden eine auf CRISPR-Gengenom-Editierung basierende Technologie nutzen, die von einem Kooperationspartner dieses Projekts bereitgestellt wird, um Mausmodelle von ATC mit chr9p21del zu erzeugen. Wir legen Pläne vor, um den spezifischen Beitrag jedes einzelnen Gens in dieser genomischen Region zu untersuchen. Dabei werden wir ihre Rolle beim Zellwachstum, bei der metastatischen Ausbreitung und bei der Infiltration der Tumoren durch Immunzellen bewerten. Diese Modelle werden wir einsetzen, um Kombinationen verschiedener Inhibitoren auf ihre Fähigkeit zu testen, das ATC-Wachstum zu blockieren. Anschließend werden wir Materialien aus ATC-Tumoren von Patient*innen am Gustave Roussy verwenden, um unsere Beobachtungen zu validieren, mit dem übergeordneten Ziel, potenzielle Zielstrukturen für verfeinerte therapeutische Strategien zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Gastgeber: Professor Iñigo Landa, Ph.D.