Rolle der lysosomalen Dysfunktion bei der PINK1 Proteinbiogenese in Neuronen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Angelika Harbauer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 576693647

Die Fortsätze unserer Nervenzellen, genannt Neuriten, können erstaunliche Längen von bis zu einem Meter erreichen. Mitochondrien werden in diese Fortsätze transportiert, um die lokale Versorgung mit ATP zu gewährleisten. Eine mitochondriale Schädigung hat jedoch die Produktion von Sauerstoffradikalen zur Folge und muss von der Zelle schnellstmöglich beseitigt werden. Dies geschieht durch die Aufnahme des beschädigten Mitochondriums in ein Autophagosom durch einen Prozess namens Mitophagie. Das Autophagosom fusioniert schließlich mit einem Lysosom, in dem der finale Abbau des Mitochondriums dann stattfindet. Mutationen in Proteinen, die zur Erkennung und zum Abbau von beschädigten Mitochondrien dienen, sind an der Entstehung von erblichen Fällen der Parkinsonschen Erkrankung beteiligt. Eines dieser Proteine ist PINK1, welches für die Erkennung der geschädigten Mitochondrien zuständig ist. Damit neuronale Mitochondrien immer einen Vorrat an dem sehr kurzlebigen PINK1-Protein haben, wird die mRNA, die für PINK1 kodiert, zusammen mit den Mitochondrien in die Neuriten transportiert und lokal produziert. Wir haben zeigen können, dass die PINK1-Produktion speziell an Kontaktstellen zwischen Mitochondrien und Lysosomen stattfindet. In vorläufigen Daten sehen wir, dass eine Schädigung der Lysosomen auch die PINK1-Produktion beeinträchtigt. In diesem Antrag möchten wir die Rolle der Lysosomen bei der PINK1-Biogenese untersuchen. Wir werden verschiedene Schädigungen pharmakologischer und genetischer Natur miteinander vergleichen und deren Auswirkungen auf den lysosomalen pH-Wert, lysosomal assoziierte Signalwege und schließlich auf die PINK1-Biogenese sowie die Detektion von geschädigten Mitochondrien untersuchen. Schließlich werden wir die Kontaktstellen zwischen Lysosomen und Mitochondrien untersuchen, zum einen durch die Modulierung von bereits bekannten Kontaktproteinen, zum anderen durch die proteomische Charakterisierung dieser Kontaktstellen. Wir hoffen, durch diese Arbeiten den Zusammenhang zwischen lysosomaler und mitochondrialer Dysfunktion besser verstehen zu können, um neue Theorien im Hinblick auf die Entstehung oder Therapie der Parkinsonschen Erkrankung entwickeln zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen