Optimierung von CD123 gerichteten CAR T-Zelltherapien zur Überwindung zytokinvermittelter Resistenzmechanismen bei akuter myeloischer Leukämie (AML)

• Antragsteller: Dr. Andreas Riedel
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 576727415

Chimäre Antigenrezeptor (CAR) T-Zelltherapien haben die Behandlung von rezidivierten/refraktären (R/R) B-Zell-Malignomen revolutioniert. Ihre Wirksamkeit bei akuter myeloischer Leukämie (AML) ist jedoch nach wie vor begrenzt, bedingt durch intrinsische Resistenzmechanismen der leukämischen Zellen und durch ein immunsuppressives Mikromilieu, das von myeloiden Suppressorzellen (MDSCs) dominiert wird. Jüngste Arbeiten der Gastgeber-Arbeitsgruppe (S. Gill, UPenn) haben einen zytokinvermittelten Resistenzmechanismus in AML-Zellen identifiziert. Im Rahmen der Aktivierung von CAR T-Zellen sezernierte Zytokine wie IL-3, GM-CSF und FLT3L fördern über den JAK1/2-STAT3/5 Signalweg das Überleben leukämischer Zellen, was zur Erschöpfung der CAR T-Zellen führt und letztlich in einem Therapieversagen resultiert. Bemerkenswerterweise fehlt dieser Mechanismus bei der B-ALL, was die Entitätsspezifität dieser Resistenz unterstreicht. JAK1/2 Inhibition in AML-Zellen durch Ruxolitinib kann die Wirksamkeit von CAR T-Zellen in vitro und in vivo wiederherstellen, beeinträchtigt jedoch durch die Zytotoxizität gleichzeitig deren Proliferation und Zytokinproduktion, was Bedenken hinsichtlich der Langzeitwirksamkeit aufwirft. Das Projekt adressiert die Herausforderung, zytokinvermittelte Resistenzmechanismen in der AML zu überwinden und gleichzeitig die Funktionalität von CAR T-Zellen in multimodalen Therapieansätzen zu erhalten. Es gliedert sich in 2 Hauptziele. Im ersten Hauptziel soll die (i) funktionelle Charakterisierung von CD123-gerichteten CAR T-Zellen unter selektiver JAK-Inhibition (JAK1: Itacitinib; JAK2/FLT3: Pacritinib; JAK1/2: Ruxolitinib) erfolgen. Darüber hinaus sollen mittels CRISPR Base/Prime Editing (ii) Ruxolitinib-resistente CAR T-Zellen erzeugt werden, die den JAK-Signalweg trotz Ruxolitinib aufrechterhalten, während gleichzeitig JAK-abhängige Signalwege in AML-Zellen gehemmt werden. Das zweite Ziel dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung von CAR T-Zellen mit inhibierter Sekretion von IL-3, GM-CSF und FLT3L, um den identifizierten Resistenzmechanismus gezielt ohne systemische JAK-Inhibition und den damit verbundenen Nebenwirkungen, zu unterbinden. Auf diese Weise soll das immunsuppressive Mikromilieu der AML moduliert werden, während Proliferation und Zytotoxizität der CAR T-Zellen erhalten bleiben. Dieser Antrag verbindet Methoden der synthetischen Biologie, Immunengineering und die Erforschung von Resistenzmechanismen in leukämischen Zellen, um neue Strategien zur Verbesserung von CAR T-Zelltherapien bei AML-Patienten zu entwickeln. Durch gezieltes Engineering therapeutischer Resistenzmechanismen oder durch Inhibition von Zytokinsekretion soll 1) die Wirksamkeit von CAR T-Zellen in einer als besonders therapieresistent geltenden Entität gesteigert werden, 2) die mit JAK-Inhibition verbundene Toxizität für T-Zellen reduziert werden, und 3) die Grundlage für CAR T-Zellplattformen der nächsten Generation geschaffen werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Saar Gill, Ph.D.