Molekulare Alterungsprozesse in sonnengeschädigter Haut

• Antragsteller: Dr. Yannick Foerster
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 577276302

Überblick: Jedes Jahr erkranken 85.000 Personen in Deutschland an nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), darunter das kutane Plattenepithelkarzinom (cSCC) und Basalzellkarzinom (BCC). Aufgrund des demographischen Wandels ist eine weitere Zunahme zu erwarten. Über 80 % der Betroffenen entwickeln innerhalb von 5 Jahren neue Tumoren in derselben sonnenexponierten Region, oft im Rahmen einer Feldkanzerisierung. Zwar führt die Exzision meist zur Heilung einzelner Läsionen, verhindert jedoch nicht deren Neubildung. Daher sind engmaschige Kontrollen und wiederholte Eingriffe nötig. Zur Reduktion der Krankheitslast werden neue präventive Ansätze benötigt. Aktuelle Wissenslücke: Die Mehrheit der NMSCs tritt nach dem 60. Lebensjahr auf. Dies wurde bislang auf kumulative Sonnenschäden und damit verbundene DNA-Mutationen zurückgeführt. Der biologische Zusammenhang zwischen Hautkrebs und Alterung ist jedoch unzureichend verstanden. Forschende des Frazer Institute fanden erste Hinweise darauf, dass Alterung epigenetische Veränderungen auslöst, die durch eine veränderte epidermale UV-Reaktion die Karzinogenese fördern könnten. Dies verändert grundlegend das Verständnis der Hautkarzinogenese. Hypothese und Ziele: Wir wollen erstmals einen molekularen Zusammenhang zwischen epidermaler Alterung und Hautkrebsentwicklung nachweisen. Das Gastlabor hat gezeigt, dass die Alterung von Keratinozyten durch eine Activator Protein 1 (AP-1)-vermittelte Chromatinöffnung angetrieben wird, die zu einer Umprogrammierung von Entwicklungs- und Differenzierungsgenen führt. Wir nehmen an, dass diese zellintrinsische Chromatinumgestaltung im Alter, möglicherweise im Zusammenspiel mit einer altersbedingt veränderten systemischen Umgebung, eine übermäßige AP-1-getriebene Proliferation ermöglicht, ein Merkmal der epidermalen Reaktion auf UV-Strahlung. Weiterhin nehmen wir an, dass eine Inhibition der AP-1-Bindung die normale epidermale Proliferation und Differenzierung wiederherstellen und somit die UV-induzierte Karzinogenese verringern kann. Unsere spezifischen Ziele sind: Ziel 1: Untersuchung der Rolle der gealterten Wirtsumgebung auf die klonale Dynamik der Epidermis als Reaktion auf UV-Strahlung. Ziel 2: Analyse der AP-1-vermittelten Chromatinöffnung mittels Single-Cell-Multiome-Profiling in gealterter versus junger Epidermis, jeweils mit und ohne chronische UVB-Bestrahlung. Ziel 3: Untersuchung der Auswirkungen einer genetischen oder pharmakologischen AP-1-Hemmung auf epidermale Proliferation und Karzinogenese. Bedeutung: Forschende des Frazer Institute haben einen altersabhängigen Mechanismus identifiziert, die AP-1-vermittelte Chromatinöffnung in epidermalen Zellen, der die klonale Expansion der Epidermis ähnlich beschleunigen könnte wie chronische UV-Exposition. Dieses Projekt wird definieren, wie Alterung und UV-Bestrahlung gemeinsam zur Hautkarzinogenese beitragen und untersucht genetische sowie pharmakologische AP-1-Hemmung als dringend benötigte präventive Ansätze.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Dr. Kiarash Khosrotehrani