Histonkrotonylation/-azetylierung reguliert nicht-zellautonom die Entwicklung kortikaler Interneurone

• Antragstellerin: Professorin Dr. Tanja Vogel
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 577348470

Das Projekt folgt Vorarbeiten, in denen der Funktionsverlust von Af9/Mllt3 in basalen Vorderhirnvorläufern (BPs) glutamaterger Neuronen, vermittelt durch Eomes-cre, charakterisiert wurde. Daten aus Einzelzell-RNA-Sequenzierungen des dorsalen Telencephalons von Mutanten und Kontrollen zeigen, dass insbesondere Interneurone aus der kaudalen ganglionischen Eminenz in veränderter Anzahl im zerebralen Kortex der Maus vorhanden sind. Unsere naheliegende Hypothese ist, dass der Verlust von MLLT3 in der von BPs ausgehende Zelllinie durch Veränderungen spezifischer Signalwege einwandernde Interneurone beeinflussen. Diese Annahme wird durch bioinformatische Vorhersagen unterstützt. Im vorliegenden Projekt schlagen wir vor, die Signalwege zu charakterisieren, die von kortikalen glutamatergen Vorläufern ausgehen und die einwandernden Interneurone beeinflussen, sowie die zugrunde liegenden epigenetischen Mechanismen aufzudecken, die aus der veränderten Expression von MLLT3 resultieren. Wir werden (i) vorliegende Einzelzell-RNA-Daten (von E14.5 und E16.5) durch weitere Zeitpunkte (E18.5, P0, P21) ergänzen, um eine Dynamik im Auftreten von Interneuronen in Mutanten und Kontrollen aufzuklären. (ii) Wir werden, basierend auf den Einzelzell-RNA Daten, bioinformatische Vorhersagen treffen, welche Signalwege einen Ursprung in BPs haben und Interneurone beeinflussen. (iii) Wir werden die zugrunde liegenden Mechanismen studieren, die zu verändertem Signalaustausch zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Zellen führen. Dabei werden wir die Histon H3 Lysin 9 Krotonylierung sowie die H3 Lysin 27 Azetylierung als Modifikationen untersuchen, die sowohl von MLLT3 gebunden als auch über die Interaktion von MLLT3 mit HDAC1/2 verändert werden. Die zugrunde liegende Methodik basiert auf Einzelzell-CUT&TAG und wird ergänzt durch -ATAC, um eine veränderte Zugänglichkeit des Chromatins aufgrund veränderter Krotonylierung/Azetylierung als möglichen Mechanismus zu untersuchen. (iv) Wir werden solche Signalwege im Detail validieren und charakterisieren, die durch Mllt3 Defizienz verändert werden und die an der Balance zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Zellen beteiligt sind. Zusammen genommen will dieses Projekt neue Einsichten geben, wie epigenetische Veränderungen in exzitatorischen Neuronen und Vorläufern sich auf spezifische Signalmoleküle und -wege auswirken, die an der Regulation der Anzahl von Interneuronen während der Kortexentwicklung beteiligt sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen