Rolle des MICOS-Komplexes bei der Regulation von Metabolit-Flüssen und dynamischen Änderungen der mitochondrialen Innenmembran

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Reichert
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 577554190

Der MICOS-Komplex („Mitochondrial Contact Site and Cristae Organizing System“) ist ein hochmolekularer Membranproteinkomplex der mitochondrialen Innenmembran, der für die Bildung von Crista Junctions (CJs) notwendig ist und als Diffusionsbarriere zwischen der inneren Grenzmembran (IBM) und der Cristae-Membran (CM) dienen soll. Mithilfe der superauflösenden Nanoskopie (STED) konnten wir zeigen, dass sich Cristaemembranen in Säugetierzellen auf einer Zeitskala von Sekunden in einer MICOS-abhängigen Weise umgestalten können. Wir konnten nachweisen, dass sich Cristae vorübergehend sogar von der IBM ablösen können, bevor sie sich durch Cristaefusion wieder verbinden. Wir vermuten, dass die vorübergehende Bildung von Cristaevesikeln in erster Linie die oxidative Phosphorylierung mittels verbessertem ‚Trapping‘ von Protonen fördert. Die Cristaefusion dagegen vergrößert die Oberfläche der Innenmembran und dürfte eher den Metabolitenaustausch fördern. Der Nettotransport von ADP und Reduktionsäquivalenten/Elektronen aus dem Zytosol in die Mitochondrienmatrix sowie der Export von ATP sind eben solche grundlegenden Prozesse, die den zellulären Energiestoffwechsel regulieren. Dabei spielen die Adenin-Nukleotid-Translokase (ANT, auch ADP/ATP-Carrier genannt), der Malat-Aspartat-Shuttle (MAS) und der Glycerin-3-Phosphat-Shuttle (G3PS) eine bedeutende Rolle. Es ist jedoch unklar, wie diese Membrankomplexe in der inneren Membran verteilt sind, ob sich diese Verteilung dynamisch verändert, z. B. in Abhängigkeit von den Stoffwechselbedingungen, wie dies insgesamt vom MICOS-Komplex abhängt und wie der Fluss von Metaboliten durch diese Prozesse beeinflusst wird. Hier wollen wir unsere jüngsten Erkenntnisse vertiefen, um besser zu verstehen, wie dynamische Veränderungen der Cristaemembran, die durch den MICOS-Komplex vermittelt werden, den Austausch von Metaboliten in Mitochondrien regulieren. Insbesondere werden wir uns bei unserer Analyse auf ANT2, MAS und G3PS in der inneren Membran konzentrieren und dabei sowohl biochemische Ansätze als auch STED-Mikroskopie und Elektronenmikroskopie einsetzen. Insgesamt erhoffen wir uns so detaillierte Einblicke in die Dynamik, die Mechanismen und die physiologische Bedeutung der MICOS-abhängigen Cristaemembran-Dynamik zu gewinnen und welche Rolle diese bei der Regulierung des Transportes von Metaboliten in und aus Mitochondrien spielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen