Die Rolle von Lysosomen bei der Entstehung von Fettgewebsdysfunktion bei Adipositas

• Antragstellerin: Katharina Sieckmann, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 578074967

Adipositas ist mit einer Funktionsstörung des Fettgewebes und einem deutlich erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden, was vor allem auf einen hohen Cholesterinspiegel im Blut zurückzuführen ist. Weißes Fettgewebe (WAT) ist der wichtigste Ort für die Speicherung von Lipiden und kann bei Adipositas bis zu 50 % des gesamten Körpergewichts ausmachen, wodurch es einen starken Einfluss auf den systemische Lipidhaushalt hat. Der Beitrag der Cholesterinaufnahme zum WAT ist jedoch noch weitgehend unerforscht. Adipozyten nehmen Cholesterin hauptsächlich durch Endozytose des LDLR (Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor) auf. Die Expression von LDLR steigt bei Adipositas im WAT an, was darauf hindeutet, dass das Fettgewebe unter diesen Bedingungen als Speicherort für Cholesterin fungieren könnte. Die Größe der Adipozyten nimmt bei Adipositas zu (Hypertrophie), und die Fähigkeit der Adipozyten, weiterhin Energie zu speichern, ohne überschüssige Lipide in den Kreislauf „überlaufen“ zu lassen, ist ein entscheidender Faktor für die Gewebsfunktion. Durch vermehrten Zellwachstum, erhöht sich auch der Cholesterinbedarf einer Zelle. Daher lautet eine zentrale Hypothese dieses Projekts, dass größere Adipozyten in bestimmter Weise dafür ausgerüstet sind, die erhöhte Lipidverfügbarkeit bei Adipositas zu bewältigen. Lysosomen könnten für diese Anpassung von zentraler Bedeutung sein, da diese Zell-Organellen als Signalzentren dienen, in denen Cholesterin den wachstumsfördernden mTOR-Signalweg (mechanistic target of rapamycin) aktivieren kann. In diesem Projekt möchte ich aufzeigen, wie die Lysosomen über mTOR die Cholesterinhomöostase in Adipozyten bei Adipositas reguliert. Durch die Kombination von Mausmodellen, WAT-Biopsien von Menschen und 3D-Kulturen, werde ich den Cholesterinstoffwechsel, die Lysosomen und mTOR-Aktivität in verschiedenen Fett Depots in Menschen und in der Maus systematisch untersuchen. Die Ergebnisse werden einen detaillierten Überblick über die lysosomabhängige Regulation des Cholesterinstoffwechsels bei Adipositas liefern. Das Projekt soll helfen unser molekulares Verständnis darüber, wie Gewichtszunahme zu Hypercholesterinämie und vaskulären Dysfunktionen führt, erhöhen und neue therapeutische Strategien zur Vorbeugung von metabolischen und kardiovaskulären Komplikationen bei Adipositas eröffnen.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeberin: Professorin Carolina Hagberg, Ph.D.