Virale Mimikry als Ansatzpunkt für die Immuntherapie solider Tumoren

• Antragsteller: Dr. Yu-Chan Chih
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 578380853

Die Krebsimmuntherapie hat die Behandlung hämatologischer Tumoren revolutioniert, bleibt aber bei soliden Tumoren oft unwirksam. Dies liegt an einem immunsuppressiven Tumormikromilieu (TME), fehlenden tumorspezifischer Antigenen, mangelnder Immunzellinfiltration und Immunzellererschöpfung. Derzeitige Strategien fokussieren sich auf die genetische Modifikation von Immunzellen, um ihre Tumorinfiltration und Zytotoxizität zu verbessern, sind aber kosten- und zeitintensiv und erfordern umfangreiche Sicherheits- und Wirksamkeitsprüfungen. Dieses Projekt schlägt eine innovative Strategie vor, indem es „virale Mimikry“ in Krebszellen nutzt: (i) Virale Mimikry zur Verstärkung der Immuntherapie. Transposable Elemente (TEs) sind evolutionäre Überreste alter Viren und machen fast 50 % des menschlichen Genoms aus. Ihre Reaktivierung kann virale Nukleinsäuresensoren aktivieren und eine Immunreaktion, ähnlich einer Virusinfektion, auslösen. Während TEs in gesunden Zellen epigenetisch stillgelegt sind, ist diese Kontrolle in Krebszellen oft behindert und kann durch epigenetische Medikamente aufgehoben werden. Dadurch könnte das TME umgestaltet, die Immunzellinfiltration verbessert und deren Aktivierung gefördert werden. (ii) Nutzung von TE-assoziierten Antigenen. Im Gegensatz zu Neoantigenen oder tumorassoziierten Antigenen, die mutiert oder dauerhaft exprimiert werden, bieten TE-Antigene eine neue Zielklasse, die kurzfristig und epigenetisch reguliert ist. Ihre temporäre Expression verhindert eine chronische Antigenexposition, die zur Immunzellererschöpfung führt, und erweitert das Spektrum potenzieller Immuntherapieziele. Aufgrund der Erfolge viraler Impfstoffe könnte dieses Projekt ähnliche Prinzipien nutzen, um die Immuntherapie für solide Tumoren zu verbessern. Um dies im Detail zu untersuchen, wird zunächst die verbesserte Wirksamkeit der Immuntherapie an tumortragenden Mäusen mit verschiedenen soliden Tumormodellen nachgewiesen, die einen mRNA-Impfstoff in Kombination mit epigenetischen Medikamenten zur Induktion der viralen Mimikry erhalten. Die Veränderung des Tumormikromilieus nach der Induktion der viralen Mimikry wird mittels Durchflusszytometrie und Einzelzell-RNA-Sequenzierung charakterisiert. Zweitens werden genetische Manipulationen eingesetzt, um die zugrunde liegenden Mechanismen der Therapieverbesserung zu entschlüsseln. Die tumor-intrinsischen und -extrinsischen Effekte der epigenetischen Therapie auf die myeloischen Zellen des Wirts werden eingehend untersucht. Schließlich wird die Wirksamkeit akuter Antigene und die gezielte Anvisierbarkeit eines induzierbaren, von TEs abgeleiteten Antigens nach epigenetischer Therapie anhand bereits etablierter Tumormodelle und eines exemplarischen TE-Antigens nachgewiesen. Diese Erkenntnisse könnten die Krebsimmuntherapie neu definieren, indem Prinzipien antiviraler Immunantworten auf solide Tumorerkrankungen übertragen werden.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Nicolas Vabret, Ph.D.