Entschlüsselung der neuroimmunen Mechanismen der Achalasie

• Antragsteller: Flavio Dionisio, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 578615260

Achalasie ist eine seltene Motilitätsstörung der Speiseröhre, die sich durch eine unzureichende Relaxation des unteren Ösophagussphinkters (UÖS) sowie eine gestörte Peristaltik auszeichnet. Ursache der motorischen Dysfunktion ist der Verlust inhibitorischer Neuronen im Plexus myentericus, und kann durch die derzeitigen invasiven Behandlungsmöglichkeiten nicht vollständig behoben werden. Die Erforschung innovativer Therapieansätze ist daher unverzichtbar. Präklinische Studien konnten zeigen, dass die Transplantation neuraler Stammzellen in den Darm zur Migration in den Plexus myentericus führt und eine Wiederherstellung der motorischen Funktion ermöglicht. Die genauen Ursachen für den Verlust enterischer Neuronen sind jedoch bislang unzureichend verstanden. Ziel des vorliegenden Antrags ist es daher, die zentralen pathophysiologischen Mechanismen der Achalasie zu identifizieren, um die Ursachen des Neuronenverlusts im UÖS aufzuklären. Ein besseres Verständnis dieser molekularen Prozesse ist entscheidend, sowohl um den weiteren Verlust enterischer Neuronen zu verhindern, als auch um das Überleben und die Funktion transplantierter Zellen nachhaltig zu verbessern. In UÖS-Biopsien von Achalasie-Patienten lässt sich eine Ansammlung von Antigen-spezifischen CD8⁺-T-Zellen und Makrophagen in myenterischen Infiltraten beobachten. Der Auslöser dieser Entzündungsreaktion ist noch unklar, aber Hinweise auf virale DNA und antivirale Antikörper in den Biopsien legen eine Virusinfektion als mögliche Ursache nahe. Ziel dieses Projekts ist es zu untersuchen, ob eine Virusinfektion zur Pathophysiologie der Achalasie beiträgt, und gegebenenfalls die beteiligten Viren zu identifizieren. Die Charakterisierung der UÖS-Biopsien von Patienten mit verschiedenen Achalasie-Typen sowie Kontrollproben erfolgt mithilfe moderner Sequenzierungs-technologien (snRNA-seq und snATAC-seq). Anschließend sollen de novo und referenzbasierte bioinformatische Ansätze ein in-silico-Screening nach viralen Transkripten in enterischen Neuronen ermöglichen. Bei unzureichender Sensitivität kann ergänzend eine Probe-Capture-Technologie zur Anreicherung viraler RNA-Transkripte eingesetzt werden. Da Makrophagen eine zentrale Rolle bei der Viruselimination, neuroprotektiven Funktionen sowie der Antigenpräsentation spielen, sollen im Kontext der Achalasie auch ihre Interaktionen mit T-Zellen und enterischen Neuronen untersucht werden. Die Sequenzierungs-Datensätze dienen als Basis für eine räumlich aufgelöste Transkriptomik (MERFISH), um sowohl zelluläre Aktivierungszustände als auch interzelluläre Kommunikation detailliert erfassen zu können. Zusammenfassend soll dieses Projekt die Hypothese eines virusbedingten neuronalen Verlusts überprüfen und gleichzeitig die neuroimmunologischen Mechanismen der Achalasie erforschen. Ziel ist es, das Verständnis der pathophysiologischen Grundlagen zu erweitern und so die Basis für neue klinische Therapien dieser schweren Erkrankung zu schaffen.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: Belgien
• Gastgeber: Professor Dr. Guy E. Boeckxstaens